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摘要

多模態(tài)成像是將多種技術(shù)進(jìn)行整合，利用各技術(shù)的優(yōu)勢(shì)獲得多維度（解剖學(xué)、功能性和分子層面）的信息，從而加快藥物研發(fā)的進(jìn)程。它有助于理解疾病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)以及評(píng)估候選藥物的療效。本文概述了成像技術(shù)在研發(fā)各階段的關(guān)鍵應(yīng)用，并展望了AI與影像組學(xué)帶來(lái)的變革潛力。

一、多模態(tài)影像：為何成為藥物研發(fā)新引擎？

在藥物研發(fā)的領(lǐng)域，各類(lèi)分子影像技術(shù)據(jù)其信息維度與標(biāo)記依賴(lài)性，可分為三類(lèi)：解剖/形態(tài)/功能成像（如MRI、CT、超聲）提供疾病相關(guān)結(jié)構(gòu)變化的基礎(chǔ)信息，并可通過(guò)功能擴(kuò)展（如fMRI、造影劑）揭示生理功能；靶向功能/分子成像（如PET/SPECT、光學(xué)成像）借助放射性或熒光探針，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定靶點(diǎn)與藥物分布的特異性追蹤；非靶向功能/分子成像（以質(zhì)譜成像MSI為代表）則無(wú)需標(biāo)記，直接獲取組織中數(shù)百種代謝物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的空間分布圖譜。

然而，單一的技術(shù)往往只能提供某一維度的信息，而多模態(tài)成像通過(guò)硬件整合或軟件融合，實(shí)現(xiàn)信息互補(bǔ)，全面加速藥物研發(fā)。

表1 不同成像技術(shù)概述

二、藥物研發(fā)全流程中的影像技術(shù)部署

1. 靶點(diǎn)識(shí)別與驗(yàn)證

面對(duì)復(fù)雜疾病，傳統(tǒng)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)模式常遇瓶頸。表型藥物發(fā)現(xiàn)（PDD） 策略則從疾病表型入手反向?qū)ふ野悬c(diǎn)。此階段，熒光成像憑借超高靈敏度與高通量能力，常用于活細(xì)胞表型篩選；質(zhì)譜成像（MSI）則能無(wú)標(biāo)記地直接獲得組織內(nèi)代謝物的空間異常分布。二者結(jié)合，不僅能定位病變區(qū)域（如阿爾茨海默病的Aβ斑塊），還能解析其化學(xué)微環(huán)境（如谷氨酰胺積聚），為靶點(diǎn)驗(yàn)證和新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供關(guān)鍵證據(jù)。

2. 候選藥物篩選與優(yōu)化

確定靶點(diǎn)后，需篩選能有效作用的候選分子。分子成像探針可以用來(lái)可視化靶點(diǎn)占據(jù)率和藥物-靶點(diǎn)相互作用。

普通熒光成像（FL）由于光子的散射與吸收的影響，它的組織穿透深度有限，并且易受自發(fā)熒光干擾。光聲成像（PAI）融合光學(xué)與超聲，通過(guò)激發(fā)發(fā)色團(tuán)產(chǎn)生聲波信號(hào)，顯著地提升了成像深度與信噪比。

生物發(fā)光成像（BLI）易受化合物干擾，與無(wú)標(biāo)記的MSI 聯(lián)用，可通過(guò)化學(xué)信息進(jìn)行交叉驗(yàn)證，大幅提高篩選特異性。

在多模態(tài)成像的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的一體化診療探針，例如同時(shí)攜帶熒光標(biāo)記與MRI造影劑的多功能納米顆粒，可實(shí)時(shí)監(jiān)控藥物遞送與釋放。

在先導(dǎo)化合物優(yōu)化的階段，多模態(tài)成像能提供多維信息以避免決策偏差。例如，結(jié)合3D細(xì)胞模型或MSI技術(shù)，可直觀評(píng)估藥物在組織中的滲透、分布及對(duì)血腦屏障的穿透能力，從而加速化學(xué)優(yōu)化。

3. 臨床前藥效與安全性評(píng)價(jià)

在動(dòng)物模型中，多模態(tài)成像為藥物的有效性與安全性提供多維、動(dòng)態(tài)的評(píng)估數(shù)據(jù)。

在靶點(diǎn)驗(yàn)證上，可通過(guò)定量全身放射自顯影（QWBA）與體內(nèi)PET結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物組織分布的可視化與定量。質(zhì)譜成像（MSI）則無(wú)需放射性標(biāo)記，即可區(qū)分母體藥物與代謝物，空間分辨率更高。

對(duì)于藥物性肝損傷，動(dòng)態(tài)增強(qiáng) MRI 或特異性 PET 探針能在傳統(tǒng)血液指標(biāo)異常前，早期發(fā)現(xiàn)肝臟功能或代謝通路的改變。PET/MRI融合則能同時(shí)獲得分子信息與軟組織解剖對(duì)比，實(shí)現(xiàn)早期毒性綜合評(píng)估。

藥效評(píng)估除了常規(guī)的 CT 測(cè)量腫瘤大小，還可結(jié)合 PET 對(duì)靶點(diǎn)抑制的定量，建立精準(zhǔn)的藥效模型。先進(jìn)的多模態(tài)平臺(tái)能同步監(jiān)測(cè)腫瘤體積、缺氧水平、血管生成等多維參數(shù)，全方位評(píng)估治療響應(yīng)。

通過(guò)整合解剖、功能與分子信息，多模態(tài)影像能在臨床前階段早期淘汰無(wú)效或毒性候選物，并將其定量結(jié)果轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵依據(jù)，顯著降低后期失敗風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 藥物研發(fā)的流程圖

圖2 候選藥物化合物的關(guān)鍵問(wèn)題和可用于解決這些問(wèn)題的成像技術(shù)

三、未來(lái)挑戰(zhàn)與前景

未來(lái)的發(fā)展將聚焦于 “智能化”。AI通過(guò)深度學(xué)習(xí)自動(dòng)提取數(shù)據(jù)中的難以察覺(jué)的細(xì)微模式，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，用于更精準(zhǔn)的藥效與毒性評(píng)估，實(shí)現(xiàn)“虛擬篩選”。放射組學(xué)可從影像中高通量提取定量特征，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)現(xiàn)疾病分型，助力個(gè)性化治療。

然而，這些前沿的技術(shù)都面臨著技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的挑戰(zhàn)。這需要推動(dòng)跨學(xué)科合作，建立標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議與共享數(shù)據(jù)庫(kù)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.04.009