近年來(lái)多肽類藥物越來(lái)越多地進(jìn)入臨床研究，但受限其注射的給YF式，一直在患者用YF面存在負(fù)面影響，不利于患者用藥選擇。眾所周知，在可選擇的給藥途徑中，Z方便簡(jiǎn)單也Z受患者關(guān)注的是口服途徑。然而，多肽類藥物的口服途徑易受到體內(nèi)生物大分子分解，不易抵達(dá)靶標(biāo)且代謝較快。隨著對(duì)多肽類藥物體內(nèi)遞送機(jī)制研究的不斷深入，國(guó)際各大新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)發(fā)展了多種方法，用于保護(hù)多肽類藥物通過口服給藥后達(dá)到靶標(biāo)的藥效。在此，我們介紹目前多肽類分子口服給藥的解決方案和所面臨的挑戰(zhàn)。

口服途徑的多肽藥物在遞送中要經(jīng)歷多種組織器官和分子環(huán)境，其中多種因素都會(huì)阻礙多肽類藥物到達(dá)其作用靶標(biāo)。首先，來(lái)自胃部等處的蛋白降解酶會(huì)將多肽分解，這個(gè)過程中分子量較小的多肽會(huì)相對(duì)穩(wěn)定，但大分子量多肽降解較快；其次，胃腸道存在黏液層，該層結(jié)構(gòu)分泌一些黏液蛋白，通過分子間相互作用和二硫鍵阻礙多肽類藥物向細(xì)胞的擴(kuò)散。另外，口服來(lái)源的多肽類藥物還需要通過細(xì)胞旁路或者穿過細(xì)胞進(jìn)入血液，前者會(huì)被胞間連接阻礙，后者則面臨胞內(nèi)降解和難以穿膜的問題。ZH，腸道酶分布和肌層的個(gè)體差異也造成了多肽藥物遞送吸收和起效的不確定性。

針對(duì)以上的困難，提升多肽成藥性的努力主要集中在促進(jìn)吸收，改進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)和提升生物活性方面，大致可分為以下9個(gè)手段：

1.使用促穿透的增強(qiáng)劑

使用促進(jìn)穿透性的增強(qiáng)劑(PermeationEnhancers)在跨細(xì)胞通路和細(xì)胞旁路中都有應(yīng)用，前者直接促進(jìn)不被降解的多肽穿過細(xì)胞，后者阻止胞間連接對(duì)多肽藥物的干擾。理想中具有穿透性的增強(qiáng)劑需要能暫時(shí)破壞腸道上皮以促進(jìn)多肽的吸收，又不能有太強(qiáng)的毒性。目前有兩種常見的化學(xué)滲透增強(qiáng)劑，分別癸酸鈉（C10，又稱癸酸）和鈉N- [8-（2-羥基苯甲酰基）氨基]辛酸酯（SNAC，又稱沙卡普羅酸鈉）。當(dāng)然，在副作用上，這種增強(qiáng)劑可能也促進(jìn)了有害物質(zhì)（細(xì)菌，真菌，病毒和毒素）的吸收，引發(fā)免疫反應(yīng)或腸道微生物組變化。但目前這種副作用尚不明顯。

2.調(diào)節(jié)pH降低酶活性

胃蛋白酶在酸性的胃環(huán)境中可以解離多種肽。多肽類藥物可以通過包被酸穩(wěn)定的腸溶衣以防止它們?cè)谖钢械慕怆x。隨著藥物離開胃部，到達(dá)腸道上段，環(huán)境pH的升高會(huì)造成腸溶衣溶解以促進(jìn)藥物釋放。例如，使用這種策略的降鈣素口服制劑已在臨床試驗(yàn)中測(cè)試。另外要注意的是腸和胰酶也能降解肽。這些酶的ZJpH是堿性或者中性的環(huán)境，而藥物制劑中的檸檬酸會(huì)導(dǎo)致局部pH值短暫下降，導(dǎo)致酶YZ，降低對(duì)多肽藥物的降解，這在降鈣素藥物制劑中也有應(yīng)用。

3.聯(lián)用降解酶的YZ劑

可以直接使用酶YZ劑(Direct Enzyme Inhibition)阻止多肽的降解，例如，抑肽酶，大豆胰蛋白酶YZ劑和亮肽素已經(jīng)與肽類藥物共同使用來(lái)防止其降解了。臨床上，ZX的Oramed開發(fā)的口服胰島素制劑ORMD-0801的配方就包括大豆胰蛋白酶YZ劑以及清除鈣的螯合劑，因?yàn)殁}是許多蛋白酶的輔助因子。然而，酶YZ的可用性和安全性還需要進(jìn)一步確定。

4.多肽環(huán)化提高生物利用度

環(huán)化(Peptide cyclization)可以去除暴露的N端和C端，以防止酶切。環(huán)結(jié)構(gòu)是許多自然小肽的特征，其中兩個(gè)已成功開發(fā)為口服藥：Cyclosporine(免疫調(diào)節(jié)藥物)和抗血管加壓素。環(huán)化對(duì)藥物吸收的促進(jìn)尚不明確。但與之相反的是，Z近報(bào)道了125個(gè)口服環(huán)肽的理化性質(zhì)和吸收特性，發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)肽的口服生物利用度有限，因此環(huán)肽的大小也許與其生物利用度存在的并不是線性關(guān)系。

5.使用配伍劑穿過黏液屏障

這種策略主要使用黏液溶解劑或黏液穿透劑(Mucus-penetratingagents)來(lái)提高多肽穿過黏液屏障的通過率。目前在臨床前研究階段的包括親水聚乙二醇（PEG）等聚合物鏈和在胰島素中使用的納米顆粒2-羥丙基親水涂料甲基丙烯酰胺共聚物（pHPMA）衍生物。此外，自納米乳化藥傳送系統(tǒng)（SNEDDS）也正在臨床前測(cè)試。這類溶解劑往往是含有油，表面活性劑和助表面活性劑的混合物，其安全性和輔助機(jī)制仍有待更多研究確認(rèn)。

6.多肽共價(jià)耦合穿膜肽

穿膜肽(Cell-Penetrating Peptide, CPP)是一類可攜帶分子或蛋白進(jìn)行透膜的短肽，主要來(lái)自于病毒衍生的肽序列，非病毒蛋白質(zhì)或較小的分子。CPP可能會(huì)與膜糖胺聚糖相互作用，穿越內(nèi)吞途徑，ZZ通過胞吐作用使蛋白進(jìn)入細(xì)胞。另外，CPP還可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入膜脂質(zhì)雙層，該過程不消耗能量。目前，CPP已廣泛用于多肽藥物，KJZL和成像劑的探索，如抗結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移擬肽類新藥候選MAIT-203(見“張健課題組設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)新一代阻斷結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移YZ劑”)。

7.使用腸黏膜黏附劑定位促排放

腸黏膜黏附劑(Intestinal Patches)可以通過物理黏附的形式長(zhǎng)時(shí)間停留腸道表面促進(jìn)多肽藥物釋放。例如，含有卡波姆，果膠，羧甲基纖維素鈉和降鈣素的藥片能夠粘附在豬和大鼠的小腸粘膜上，并釋放降鈣素和降低血鈣。Z近，有一種粘膜黏附劑利用離子電滲方法破壞腸道緊密連接并促進(jìn)細(xì)胞旁路運(yùn)輸，通過該方法可以將胰島素輸送到全身，且不損害腸粘膜結(jié)構(gòu)。盡管目前有所進(jìn)展，但大規(guī)模的黏附劑臨床應(yīng)用還有距離。

8.使用水凝膠增強(qiáng)吸收

近年來(lái)已有多種水凝膠配方可以增強(qiáng)腸道吸收小分子多肽的能力。水凝膠主要由水，交聯(lián)聚合物和蛋白質(zhì)藥物組成，部分還含有粘膜粘附性聚合物，以促進(jìn)腸道內(nèi)停留時(shí)間，同時(shí)抵抗酶降解。到目前為止，用于ZL性肽遞送的水凝膠尚未取得有意義的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

9.微針技術(shù)和腸溶膠囊

微針設(shè)備和腸溶膠囊(Microneedle Devices and Milliposts)是近年來(lái)多肽口服給藥中的一種新技術(shù)。Rani Therapeutics開發(fā)了小型腸溶膠囊生物療法，膠囊受pH依賴在小腸中溶解，產(chǎn)生二氧化碳膨脹使得微針將藥物注射進(jìn)上皮。臨床前研究證明膠囊可以遞送Z多3,000μg的藥物。另外一種報(bào)道的口服定量微針輸送裝置稱為指定腔內(nèi)展開微針進(jìn)樣器(Luminal Unfolding Microneedle Injector, LUMI)，它包含多個(gè)載藥微膠囊（甲基丙烯酸-共乙基丙烯酸酯）和PEG涂層，可在小腸溶解，已在哺乳動(dòng)物腸內(nèi)實(shí)驗(yàn)成功。

人體中應(yīng)用的口服多肽案例

1.加壓素(Vasopressin)

分子量1069。這是用于口服的激素肽，也被稱為抗利尿激素，由下丘腦分泌，從垂體后葉釋放，調(diào)節(jié)腎臟吸水從而減少尿量?？捎眉訅核乜刂颇虮腊Y和遺尿。對(duì)加壓素進(jìn)行去氨修飾后，它具有更好的抗利尿作用，同時(shí)抗酶降解，但幾乎沒有血管收縮活性?？诜グ奔訅核啬壳坝糜赯L尿崩癥和原發(fā)性夜間遺尿。

Desmopressin是Vasopressin的1和8位氨基酸替換的類似物，目前用于口服片劑ZL尿崩癥，其效果優(yōu)于Vasopressin。

2.胰島素(Insulin)

分子量5808。它是Z廣泛使用的注射肽ZL劑，目前有長(zhǎng)效和的給藥途徑。口服胰島素可以造福數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的糖尿病患者，將他們從每日注射中解放出來(lái)。然而，口服胰島素的配方開發(fā)極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)閭€(gè)體間和個(gè)體本身的胃排空率、食物攝取的時(shí)間、藥效差異的不同，口服胰島素可能會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些肥胖和/或糖尿病患者腸緊密連接蛋白受損，腸道屏障缺陷，個(gè)體間腸通透性的差異也可能影響口服肽的遞送。因此，口服長(zhǎng)效胰島素可能更可行。在臨床研究中，碳酸氫鈉已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，但是片劑的生物利用度有限。

Biocon設(shè)計(jì)了tregopil胰島素，這是一種人胰島素類似物，采用了癸酸鈉等吸收促進(jìn)劑，但研究結(jié)果尚未報(bào)道。tregopil胰島素的生物利用度為估計(jì)在0.82％至0.85％的范圍內(nèi)。ORMD-0801是天然配方的胰島素增強(qiáng)劑，它綜合了大豆胰蛋白酶YZ劑和一種螯合劑，已在臨床研究中證明有降血糖的效果。Diasome包括口服和皮下制劑，前者由胰島素和帶肝細(xì)胞靶向分子的磷脂雙層組成，防止胰島素降解，但降血糖效果不如皮下制劑。近期研究進(jìn)展如下所述，含胰島素納米粒子可以提升天然胰島素的吸收效果，以及促進(jìn)其穿過細(xì)胞膜；由二亞乙基三胺五乙酸酸(DTPA)二酐和鈉碳酸氫鹽形成的自組裝泡沫結(jié)構(gòu)可將胰島素?fù)饺胨?，氣泡中的十二烷基硫酸鹽(SDS)載體增強(qiáng)胰島素的分散，穩(wěn)定載體并同時(shí)充當(dāng)?shù)鞍酌竃Z劑和滲透促進(jìn)劑；膽堿和香葉酸鹽可以增加細(xì)胞旁路運(yùn)輸?shù)囊葝u素含量，同時(shí)減少酶促胰島素降解和腸黏液層的厚度，以增強(qiáng)胰島素作用；胰島素與脫氧膽酸和殼聚糖共涂層的納米脂質(zhì)體能夠抵抗降解，并通過靶向膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體增強(qiáng)通過粘膜的吸收。另外，結(jié)腸由于pH值更中性，更低降解酶活性和對(duì)滲透促進(jìn)劑的敏感性成為新的胰島素重要靶點(diǎn)。Z近，胰島素與納米粒子，與兩親性殼聚糖衍生物和一系列CPP，以促進(jìn)粘膜穿刺通過跨細(xì)胞途徑的結(jié)腸給YF法也獲得了報(bào)道。總體而言，盡管口服胰島素很有前景，但開發(fā)的復(fù)雜和遞送途徑的高技術(shù)含量阻礙了這一過程，尤其開發(fā)低成本的胰島素口服遞送劑更加困難，I338研究的中斷也證明了這一點(diǎn)。

3.糖原狀多肽(Glucagon-Like Peptide 1, GLP1)

GLP1是一種腸肽，Z初被描述為腸降血糖素，可以在食物刺激后增加的胰島素釋放。GLP1能夠YZ食欲，促進(jìn)減肥，減少胃排空并減弱胰高血糖素分泌。天然GLP1在N端會(huì)被切割。因此必須采取藥物策略規(guī)避GLP1的失活。艾塞那肽（也稱為exendin-4）是DY個(gè)GLP1受體激動(dòng)劑，在2005年被批準(zhǔn)用于ZLT2D。許多短效和長(zhǎng)效GLP1受體激動(dòng)劑已被批準(zhǔn)用于ZLT2D，包括利西拉來(lái)利拉魯肽和塞馬魯肽等。與胰島素不同，葡萄糖依賴性的GLP1作用的機(jī)制控制了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。許多策略都有追求口腔的發(fā)展可用的GLP1受體激動(dòng)劑，口服方面的研究經(jīng)常使用艾塞那肽（例如refs96-100）和塞馬魯肽。其中后者的研究更多，目前結(jié)合SNAC使用的塞馬魯肽已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中獲得了良好的效果，2019年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了塞馬魯肽的臨床應(yīng)用。

4.降鈣素(Calcitonin)

該肽有32個(gè)氨基酸，主要在甲狀腺的C細(xì)胞中分泌，可以YZ破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，降低血鈣，但是內(nèi)源性降鈣素的控制效果不穩(wěn)定。在急性高鈣血癥和骨質(zhì)疏松癥中都有降鈣素的應(yīng)用。鮭魚降鈣素共有50％的氨基酸與人降鈣素的一致，且對(duì)人體更具生物學(xué)效力，因此在1985年被批準(zhǔn)為腸胃外注射的骨質(zhì)疏松癥ZL手段，后來(lái)在1995年作為噴鼻劑應(yīng)用。幾種口服鮭魚降鈣素制劑已在臨床試驗(yàn)，相對(duì)噴鼻劑，口服制劑更加安全，且在老年期婦女的骨質(zhì)疏松癥ZL中有效，然而整體上，骨質(zhì)疏松癥的多種ZL方法減少了口服降鈣素制劑的開發(fā)。

5.甲狀旁腺激素(Parathyroid Hormone, PTH)

PTH控制骨吸收和骨形成。全長(zhǎng)PTH分子已上市作為ZL甲狀旁腺功能低下的藥劑，每日注射一次。而短形式的PTH分子可用于骨質(zhì)疏松癥的ZL?？诜幬锓矫?，EnteraBio開發(fā)了口服藥物PTH的配方，在一期臨床中有效，然而生物利用度還有待提高。

6.胃泌素(Somatostatin)

奧曲肽(Octreotide)是胃泌素類似物，對(duì)生長(zhǎng)抑素受體2(Somatostatin 2 receptor, SSTR2)具有高親和力，并對(duì)SSTR5有中等親和力，已經(jīng)用于肢端肥大癥和內(nèi)分泌腫瘤的ZL。Chiasma已經(jīng)開發(fā)了口服的奧曲肽，它具有中鏈游離奧曲肽酸和辛酸鈉，它們可以通過破壞緊密連接來(lái)穿過細(xì)胞旁路途徑，已在三期臨床實(shí)驗(yàn)中證明有效。

總結(jié)和前瞻

口服多肽藥物遞送是活躍而充滿希望的領(lǐng)域，同時(shí)也有著艱巨的挑戰(zhàn)。目前， Desmopressin和GLP-1在臨床上正廣泛使用，口服胰島素也進(jìn)行了廣泛的研究，更多多肽類藥物已在臨床三期試驗(yàn)。另一方面，以胰島素為例，臨床上有意義的口服胰島素技術(shù)發(fā)展緩慢，且大多數(shù)口服胰島素作用來(lái)源于文獻(xiàn)報(bào)道非臨床數(shù)據(jù)，臨床SY數(shù)據(jù)的生物利用度并不好，這對(duì)于高性價(jià)比的口服胰島素是一個(gè)挑戰(zhàn)。從技術(shù)角度看，口服肽遞送技術(shù)也面臨一系列獨(dú)特的安全挑戰(zhàn)。一些新型輸送裝置可能與腸阻塞，感染或穿孔相關(guān)。胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速度和藥代動(dòng)力學(xué)的差異使得藥物安全性有些堪憂，對(duì)微生物組的影響同樣需要考慮，同時(shí)，免疫反應(yīng)也值得作為關(guān)注的對(duì)象。迄今為止，腸道遞送的口服藥物進(jìn)展都很緩慢，大多數(shù)新穎的技術(shù)還沒進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。但是，蛋白質(zhì)科學(xué)，化學(xué)，配方和藥物傳遞技術(shù)的迅速發(fā)展有可能加速口服多肽的發(fā)展，越來(lái)越多的生物制劑和ZL性肽也都需要腸胃外的給藥途徑。

國(guó)肽生物主要提供：多肽合成、多肽定制、同位素標(biāo)記肽、人工胰島素、磷酸肽、生物素標(biāo)記肽、熒光標(biāo)記肽（Cy3、Cy5、Fitc、AMC等）、目錄肽、偶聯(lián)蛋白（KLH、BSA、OVA等）、美容肽、化妝品肽、多肽文庫(kù)構(gòu)建、抗體服務(wù)、糖肽、訂書肽、藥物肽、RGD環(huán)肽等。

國(guó)肽生物：www.bankpeptide.com

銷售郵箱：sales@bankpeptide.com

電話：0551-62626599

地址：合肥市高新區(qū)香樟大道168號(hào)科技實(shí)業(yè)園C6#4層