腫瘤免疫治療面臨的核心挑戰(zhàn)在于腫瘤對(duì)治療不敏感，這與腫瘤微環(huán)境中富含具有免疫抑制功能的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）密切相關(guān)。然而，CAFs具有高度異質(zhì)性和狀態(tài)高度可塑性的特征。如何精準(zhǔn)將其從促瘤狀態(tài)重編程為抗瘤狀態(tài)，一直是領(lǐng)域內(nèi)懸而未決的難題。

圖1. 實(shí)驗(yàn)流程圖

該研究融合計(jì)算生物學(xué)與高通量功能篩選，探究成纖維細(xì)胞靶點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)整合多組學(xué)臨床數(shù)據(jù)，計(jì)算篩選出54個(gè)潛在關(guān)鍵基因。與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)建立患者來(lái)源成纖維細(xì)胞庫(kù)，并利用CRISPRi/a Perturb-seq技術(shù)進(jìn)行功能性篩選，首次在患者來(lái)源的CAFs中系統(tǒng)繪制了基因型—表型的因果調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)，I型干擾素響應(yīng)程序與肌成纖維細(xì)胞活化程序存在關(guān)鍵拮抗關(guān)系，而ADAM12是調(diào)控此平衡的核心樞紐。靶向ADAM12可有效激活CAF的抗腫瘤干擾素響應(yīng)，重塑微環(huán)境結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)證明，這一策略在多種小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)與功能；聯(lián)合PD-L1阻斷療法，在耐藥模型中展現(xiàn)出協(xié)同增效作用。

該研究構(gòu)建了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到機(jī)制驗(yàn)證的完整范式，揭示了CAFs可被干預(yù)的重編程途徑，發(fā)現(xiàn)了ADAM12這一在正常組織中表達(dá)極低、兼具高效性與潛在安全性的新型治療靶點(diǎn)，為克服免疫治療耐藥、特別是改造“冷腫瘤”微環(huán)境提供了全新的策略與希望。

圖2. H 接種原位肺癌（Orthotopic Lewis lung carcinoma）15 天后，小鼠接受腹腔注射熒光素酶底物 10 分鐘后，處死小鼠解剖肺部，使用博鷺騰 AniView 多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行體外腫瘤負(fù)荷定量