多肽液相分段合成

　　隨著多肽合成的發(fā)展，多肽液相分段合成(即多肽片段在溶液中依據(jù)其化學專一性或化學選擇性，自發(fā)連接成長肽的合成方法)在多肽合成領域中的作用越來越突出。其特點在于可以用于長肽的合成，并且純度高，易于純化。

　　多肽液相分段合成主要分為天然化學連接和施陶丁格連接。天然化學連接是多肽分段合成的基礎方法，局限在于所合成的多肽必須含半光氨酸(Cys)殘基，因而限定了天然化學連接方法的應用范圍。天然化學連接方法的延伸包括化學區(qū)域選擇連接、可除去輔助基連接、光敏感輔助基連接。

　　施陶丁格連接方法是另一種基礎的片段連接方法，其為多肽片段連接途徑開拓了更廣闊的思路。正交化學連接方法是施陶丁格連接方法的延伸，通過簡化膦硫酯輔助基來提高片段間的縮合率。

　　基于將單個N-α保護氨基酸反復加到生長的氨基成份上，合成一步步地進行，通常從合成鏈的C端氨基酸開始，接著的單個氨基酸的連接通過用DCC，混合炭酐，或N-carboxy酐方法實現(xiàn)。Carbodiimide方法包括用DCC做連接劑連接N-和C-保護氨基酸。重要的是，這種連接試劑促接N保護氨基酸自己炭基和C保護氨基酸自由氨基間的縮水，形成肽鏈，同時產(chǎn)出N，N?/FONT>-dyaylcohercylurea副產(chǎn)物。然而，此方法因其導致消旋的副反應，或在強堿存在時形成5(4H)-oxaylones和N-acylurea而受到影響。慶幸地是，這些副反應能Z小化，如果還不能完全消除。方法是加入象HoSu或HoBT這樣的連接催化劑，此外，此方法也可用于合成N保護氨基酸的活性酯衍生物。依次產(chǎn)生的活性酯將自發(fā)與任何別的C保護氨基酸或肽反應形成新的肽。

　　當從副產(chǎn)品,diaydohexylurea分離活性酯有困難時，可用混合Carbonic酐方法，此方法由兩步組成，**步是在有tertiary堿的有機溶劑中用適當?shù)孽；燃せ頝x保護氨基酸的炭基，第二步是讓肽或氨基酸的自由氨基與Carbonic酐反應。Carbonic酐通常加到自由氨基的14倍。

　　雖然此方法在低溫時GX高產(chǎn)，產(chǎn)品純，但也有其缺點，例如，由羰基的強激活酐衍生物有消旋傾向。然而此問題在使用Nx-α-Urethane保護基（Cb2,或tBoc）時便不會發(fā)生。進一步：由于高反應性，混合Carbonic酐傾向5(4H)-oxagolomes,Urerbanesdiacyimide,酯的形成，并易失調(diào)。

　　促進這些副反應的條件是高溫，延長激活時間（即，混合酐形成后，加到alkylchlorocarbonate和amine成份的時間，amine組成的空間占位，平共處和混合酐的不完整形成。大多這些副反應，除形成啞唑酮和脲烷外，可通過低溫進行反應（~-15℃），大為減少，并且縮短活化時間（~1-2分鐘）。為了使啞唑酮和尿烷形成Z少，要實行如下措施：1）必要性須用無水有機溶劑，乙酸，四氫喃，t-butand,或acetonitrile;2）應使用tertiary堿和N-methglmorpholine；3）必須用Cb2或tBocN-α保護氨基酸。

　　雖然用isobutyl-和ethylchlorocarbonate常用來形成羰酐，但確有別的連接試劑，例如，EEQD和IIQD用來與CarboxaP成份反應形成erhyl-或isobutylcarbonate衍生物。不同于傳統(tǒng)酐程序，EEQD和IIQD不要求堿，也不要求低溫，通常要求一種有機溶劑（有許多也用）中0.1-0.4M濃度的等摩爾量的羰和氨成份。之后EEQD或IIQD多加5-10%,溫合液室溫攪拌15-24小時。真空除去溶劑后，殘留物溶于乙酸，用1NHaHCO3,10%枸橡酸和鹽水洗劑，之后用無水Na2So4干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)品可以重晶結或?qū)游黾兓?/span>

液相反應特點

　　大多數(shù)的經(jīng)典化學反應都是在溶液中進行的。因此，

　　(1)在溶液相合成中，可以使用先前所有的有機合成方法而沒有任何的限制；

　　(2)反應物均一混合并且快速移動使得反應機會增加；

　　(3)在加熱反應的例子中，熱能通過溶液中的分子分散而被均勻轉(zhuǎn)移；

　　(4)大量反應可以通過控制反應釜的大小和反應物的數(shù)量而實現(xiàn)；

　　(5)可以在每個步驟提純并且分析反應化合物。

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