山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院于書彥教授團(tuán)隊(duì)在Redox Biology期刊（影響因子11.9）發(fā)表研究論文“Phactr4 promotes oxidative stress and behavioral disorder caused by chronic stress via regulating PP1/GSK3-β pathway”。該研究以慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠模型為基礎(chǔ)，系統(tǒng)揭示了Phactr4–PP1–GSK3β信號(hào)通路在腦氧化應(yīng)激失衡及抑郁樣行為發(fā)生中的關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步闡明了運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過(guò)調(diào)控該通路緩解氧化應(yīng)激和行為障礙的分子機(jī)制。在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)海馬齒狀回（DG）區(qū)域的多種免疫熒光及組織切片成像進(jìn)行了系統(tǒng)分析，S3000超快三維熒光成像系統(tǒng)為高通量、高一致性的腦區(qū)成像與定量分析提供了關(guān)鍵技術(shù)支持。

抑郁癥是一類高度致殘的精神障礙，其發(fā)生機(jī)制涉及神經(jīng)遞質(zhì)失衡、下丘腦–垂體–腎上腺軸紊亂、神經(jīng)炎癥以及氧化應(yīng)激等多種病理過(guò)程。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，腦內(nèi)氧化應(yīng)激失衡在抑郁癥的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要作用。

慢性應(yīng)激可導(dǎo)致活性氧（ROS）在特定腦區(qū)異常積累，誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA 損傷及神經(jīng)元功能受損，進(jìn)而影響情緒和行為調(diào)控。然而，調(diào)控氧化應(yīng)激的關(guān)鍵分子及其上游信號(hào)通路仍有待系統(tǒng)闡明。Phactr 家族蛋白是一類腦內(nèi)高表達(dá)的蛋白磷酸酶調(diào)控因子，其中 Phactr4 既可結(jié)合蛋白磷酸酶 1（PP1），又參與細(xì)胞骨架調(diào)控，但其在慢性應(yīng)激及抑郁相關(guān)氧化應(yīng)激中的作用尚不清楚。本研究圍繞 Phactr4 的功能展開，系統(tǒng)解析其在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的腦氧化應(yīng)激及行為異常中的作用機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)采用慢性束縛應(yīng)激（CRS）構(gòu)建抑郁樣小鼠模型，并通過(guò)糖水偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮等行為學(xué)手段評(píng)估抑郁樣和焦慮樣行為變化。在分子與細(xì)胞層面，研究結(jié)合了蛋白質(zhì)組學(xué)分析、免疫熒光染色、Western blot、共免疫沉淀（CoIP）等技術(shù)，系統(tǒng)分析Phactr4及其下游信號(hào)分子的表達(dá)與相互作用。同時(shí)，通過(guò)AAV介導(dǎo)的基因敲低、藥理學(xué)干預(yù)以及PC12細(xì)胞體外模型，進(jìn)一步驗(yàn)證Phactr4–PP1–GSK3β通路在氧化應(yīng)激調(diào)控中的功能。

圖2. CRS誘導(dǎo)Phactr4在海馬DG區(qū)域表達(dá)上調(diào)并與PP1相互作用

圖4：敲低Phactr4改善抑郁樣行為并減輕海馬DG區(qū)域氧化應(yīng)激

 圖5. PP1/GSK3β通路在Phactr4介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和行為調(diào)控中的作用

3.6 運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過(guò)抑制 Phactr4 通路緩解氧化應(yīng)激

在CRS模型中引入跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，小鼠抑郁樣和焦慮樣行為明顯緩解。分子層面分析顯示，運(yùn)動(dòng)可顯著下調(diào)Phactr4表達(dá)，恢復(fù)GSK3β磷酸化水平，增強(qiáng)Nrf2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)，從而減輕海馬DG區(qū)域氧化損傷。

圖6. 運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過(guò) Phactr4–PP1–GSK3β 通路緩解氧化應(yīng)激并改善行為障礙

本研究系統(tǒng)揭示了Phactr4–PP1–GSK3β信號(hào)通路在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的腦氧化應(yīng)激失衡及抑郁樣行為中的關(guān)鍵作用。Phactr4通過(guò)調(diào)控PP1活性影響GSK3β磷酸化狀態(tài)，從而抑制Nrf2介導(dǎo)的抗氧化防御反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)下調(diào)該通路恢復(fù)氧化還原穩(wěn)態(tài)，為抑郁癥的非藥物干預(yù)提供了新的分子機(jī)制依據(jù)。

在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)海馬DG區(qū)域進(jìn)行了大量高通量免疫熒光成像與定量分析，用于評(píng)估慢性應(yīng)激條件下氧化應(yīng)激相關(guān)分子及信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白的空間分布與表達(dá)變化。S3000超快三維熒光成像系統(tǒng)基于轉(zhuǎn)盤共聚焦成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了多通道、快速、大視野的組織切片成像，在保證成像分辨率與信噪比的同時(shí)，提高了批量樣本成像效率，為氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物的穩(wěn)定獲取和精確定量提供了可靠技術(shù)支撐，有效保障了復(fù)雜腦區(qū)不同實(shí)驗(yàn)組間數(shù)據(jù)比較的一致性與可重復(fù)性。

于書彥

教授，博士研究生導(dǎo)師。山東生理學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)、常務(wù)理事，加拿大英屬不列顛哥倫比亞大學(xué)（UBC）訪問(wèn)學(xué)者。于書彥教授長(zhǎng)期從事抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)精神類疾病的研究。主要運(yùn)用電生理膜片鉗、病毒示蹤、基因工程、形態(tài)學(xué)及行為學(xué)分析等技術(shù)手段，從分子、細(xì)胞和環(huán)路等層次解析抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制及實(shí)驗(yàn)性治療新策略。作為通訊作者在Science Advances, Journal of Clinical Investigation, Molecular Therapy, Brain Behavior and Immunity等國(guó)際著名期刊發(fā)表SCI論文30余篇。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)、省部級(jí)科研項(xiàng)目、山東省重大專項(xiàng)等20余項(xiàng)。獲得山東省教學(xué)成果二等獎(jiǎng)、山東省生理學(xué)教學(xué)設(shè)計(jì)比賽一等獎(jiǎng)、山東大學(xué)教學(xué)成果一等獎(jiǎng)、國(guó)家級(jí)一流本科課程等。

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