摘要：

目的 采用離子對(duì)與促透劑聯(lián)合應(yīng)用的促透策略，設(shè)計(jì)一種經(jīng)皮透過(guò)性良好的川丁特羅貼劑，用于支氣管哮喘的治 療。

方法 首先采用有機(jī)溶媒揮散法制備川丁特羅經(jīng)皮吸收貼劑，以 Wistar 大鼠皮膚為模型，采用單因素考察法在體 外經(jīng)皮透過(guò)試驗(yàn)中考察離子對(duì)與促透劑的聯(lián)用對(duì)川丁特羅經(jīng)皮透過(guò)行為的影響并優(yōu)選貼劑處 方。通過(guò)貼劑體外釋放試驗(yàn) 和紅外光譜試驗(yàn)，探討離子對(duì)及促透劑對(duì)川丁特羅經(jīng)皮透過(guò)行為的影響及分子機(jī)制。

結(jié)果 貼劑的優(yōu)選處 方為川丁特羅對(duì)氨基苯甲酸為主藥，載藥量為 5%，DURO-TAK?87-4098 為壓敏膠基質(zhì)，8%聚甘油油酸酯為促透劑。離子對(duì)的形成增加 了川丁特羅的皮膚滲透性，而聚甘油油酸酯的加入對(duì)川丁特羅從貼劑中的釋放和川丁特羅皮膚透過(guò)均有促進(jìn)作用，2個(gè)技術(shù) 的聯(lián)用增加了川丁特羅的皮膚累積透過(guò)量。

結(jié)論 本研究通過(guò)采用離子對(duì)與促透劑聯(lián)合應(yīng)用的策略，成功設(shè)計(jì)了川丁特羅壓敏膠分散型貼劑，并從釋放和經(jīng)皮吸收2方面探討了離子對(duì)和促透劑的作用機(jī)制，為開(kāi)發(fā)川丁特羅貼劑提供參考。

關(guān)鍵詞：川丁特羅；貼劑；離子對(duì)；促透劑；釋放

作者簡(jiǎn)介：劉超，男，博士，副教授

       支氣管哮喘簡(jiǎn)稱哮喘，是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，主要癥狀為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多在夜間及凌晨發(fā)作或加重[1]。該病在各年齡段均 可發(fā)病，其中老年人的發(fā)病率Z 高[2]。近年來(lái)，隨著工業(yè)化程度的提高，大氣污染的加重和化工業(yè)的發(fā)展，哮喘的發(fā)病率逐漸增加。

       川丁特羅是一種新型長(zhǎng)效高選擇性 β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，用于哮喘的治 療[3] ，通過(guò)AC-cAMP-PKA 途徑顯著擴(kuò)張氣道平滑肌，穩(wěn)定肥 大細(xì)胞，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)能力，從而發(fā)揮抗哮喘作用[4]。川丁特羅具有劑量小、作用時(shí)間長(zhǎng)、專屬性強(qiáng)、可控制夜間發(fā)作等特點(diǎn)，是一個(gè)非常有發(fā)展?jié)摿Φ男滤?。目前川丁特羅僅有片劑和氣霧劑相關(guān)研究。而經(jīng)皮吸收貼劑與片劑、氣霧劑 2 種劑型相比，使用方便，不需要多次給藥，避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和藥物對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)，符 合時(shí)辰治 療學(xué)理念，具有更高的安全性和患者依從性[5]。而且，同類產(chǎn)品妥洛特羅經(jīng)皮吸收貼劑取得成功，表明經(jīng)皮吸收貼劑這種給藥形式適合于此類疾病的治 療。因此開(kāi)發(fā)一種使用方便，經(jīng)皮透過(guò)行為良好的川丁特羅經(jīng)皮吸收貼劑具有重要意義。川丁特羅的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖 1，其相對(duì)分子質(zhì)量為310.5Da，日劑量低(100~200 μg·d?1)，油水分配系數(shù) log KO/W 為1.71，為親脂性藥物，經(jīng)測(cè)定鹽酸川丁特羅熔點(diǎn)為 230 ℃，川丁特羅游離堿 熔點(diǎn)為93℃，因此游離堿更適合經(jīng)皮給藥，在預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)川丁特羅游離堿的經(jīng)皮透過(guò)量并未達(dá) 到預(yù)期目標(biāo)，因此需要采取有效的策略以提高川丁特羅游離堿的經(jīng)皮滲透能力。

離子對(duì)是指帶有相反電荷的 2 個(gè)離子不通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合成的一對(duì)離子[6]。弱酸或弱堿性藥物通過(guò)與反離子形成離子對(duì)，可提高其經(jīng)皮滲透性，此方法已被成功應(yīng)用于多種藥物的經(jīng)皮給藥制劑 研究中[7]。離子對(duì)技術(shù)作為一種簡(jiǎn)單而有效的方法，可雙向調(diào)節(jié)經(jīng)皮給藥制劑中藥物的經(jīng)皮滲透行為。一方面，對(duì)于皮膚通透性較差的藥物，形成離子對(duì)復(fù)合物可以增加其經(jīng)皮透過(guò)能力，從而提高貼劑的遞送效率。另一方面，對(duì)于皮膚滲透性過(guò)高的藥物，可通過(guò)形成離子對(duì)復(fù)合物降低其 經(jīng)皮透過(guò)性，為制備長(zhǎng)效貼劑提供基礎(chǔ)[8]。結(jié)合川 丁特羅游離堿弱堿性(pKa=7.91±0.02)的性質(zhì)，考慮引入有機(jī)酸，使有機(jī)酸與川丁特羅結(jié)合形成川丁特羅-有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物，從而提高川丁特羅的經(jīng)皮透過(guò)能力。而化學(xué)促透劑作為一種有效的促進(jìn)藥 物經(jīng)皮吸收的策略也被廣泛應(yīng)用。因此，為了Z 大程度地提高川丁特羅的經(jīng)皮透過(guò)性，考慮將離子對(duì) 技術(shù)與化學(xué)促透劑聯(lián)合應(yīng)用開(kāi)發(fā)川丁特羅貼劑。

1 材料 

      鹽酸川丁特羅和川丁特羅游離堿由沈陽(yáng)藥科大學(xué)程卯生教授實(shí)驗(yàn)室提供，純度≥98%；對(duì)氨基苯甲酸、苯甲酸、油酸、水楊酸、乙酸乙酯和吐溫80購(gòu)自天津市博迪化工有限公司；肉豆蔻酸和磷酸二氫鉀(色譜純)購(gòu)自上海阿拉丁試劑有限公司；壓敏膠 DURO-TAK? 87-2510(貨號(hào)：DT-2510)、 DURO- TAK? 87-4098( 貨號(hào)：DT-4098) 、 DURO-TAK? 87-2852(貨號(hào)：DT-2852)購(gòu)自德國(guó)漢高公司；防黏層和背襯層CoTran? 9733 購(gòu)自美國(guó)3M 公司；聚甘油油酸酯(Plurol? Oleique CC 497，POCC)和二乙二醇單乙基醚(Transcutol? P)購(gòu)自嘉 法獅(上海)貿(mào)易有限公司；氮酮(天門科捷制藥有限 公司)；薄荷醇(安徽太島薄荷藥業(yè)有限公司)；丙二醇(南京化學(xué)試劑有限公司)；甘油、磷酸二氫鉀 (分析純)和氫氧化鈉購(gòu)自天津市恒興化學(xué)試劑制 造有限公司；辛癸酸甘油酯(ODO，河南聚榮食品 添加劑有限公司)；乙腈(色譜純，天津市康科德科 技有限公司)；實(shí)驗(yàn)中所用水均為實(shí)驗(yàn)室自制重蒸 水；其余試劑均為分析純；賽璐玢膜(浙江省上虞 市玻璃紙有限公司)。

      AL-104 電子天平、FE20 型實(shí)驗(yàn)室 pH 計(jì)和 DZF 型真空干燥箱購(gòu)自北京永光明醫(yī)療儀器有限 公司；EYELA?N1000 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛(ài)郎儀 器有限公司)；SZ-96 自動(dòng)純水蒸餾器(上海雅榮生 化儀器廠)；高效液相色譜系統(tǒng) L-2130 泵和 L-2420 可變波長(zhǎng)紫外吸收檢測(cè)器購(gòu)自日本日立公司；HT-220A 色譜柱恒溫箱(大連匯達(dá)科學(xué)儀器有限公 司)；Diamonsil C18 色譜柱(200 mm×4.6 mm，5 μm) 購(gòu)自迪馬科技公司；科德士寵物用電推剪(深圳科德士電子廠)；CJJ-6 六聯(lián)磁力加熱攪拌器(上海君 竺儀器有限公司)；TB-1 型實(shí)驗(yàn)用框式涂布器(上 海鍇凱科技貿(mào)易有限公司)；Logan SYSTEM 918-12 型全自動(dòng)透皮儀[祿亙儀器設(shè)備(上海)有限公司]；Xiang Yi H-2050R 高速臺(tái)式冷凍離心機(jī)(湖 南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開(kāi)發(fā)有限公司)；Bruker? IFS-55 型紅外光譜儀 ( 德 國(guó) Bruker公司 ) ；DSC1 STAReSystem 差示掃描量熱儀(瑞士梅特勒-托利 多公司)。

      SPF級(jí)Wistar大鼠，♂，體質(zhì)量180~220g， 由沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，倫理許可號(hào)：SYPU-IACUC-2020-1-3-202。實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的飼養(yǎng) 與試驗(yàn)操作均獲得沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理 委員會(huì)批準(zhǔn)，并嚴(yán)格按照要求進(jìn)行試驗(yàn)。所有動(dòng)物均按常規(guī)飼養(yǎng)，自由攝取飼料和水。

2 方法 

2.1 川丁特羅分析方法 

      采用 HPLC 進(jìn)行樣品分析，川丁特羅色譜條件如下：Diamonsil C18 色譜柱(200 mm× 4.6 mm，5 μm)；每 1000mL流動(dòng)相為乙腈-水(250︰750) 并添加0.51g磷酸二氫鉀和375 μL 磷酸；檢測(cè)波長(zhǎng)為246 nm；柱溫為 40℃；流速為1mL·min?1；進(jìn)樣量為20μL。

2.2 川丁特羅-有機(jī)酸離子對(duì)的制備 

      分別將等摩爾量的川丁特羅游離堿和有機(jī)酸溶解于丙酮中，磁力攪拌2h，于45℃水浴下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去丙酮，于25℃真空干燥12h 后，得川丁特羅-有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物。

2.3 貼劑的制備 

      采用有機(jī)溶媒揮散法制備川丁特羅的壓敏膠分散型貼劑。稱取處 方量的川丁特羅或其離子對(duì)復(fù)合物，加入處 方量乙酸乙酯，待藥物完全溶解后， 加入處 方量的化學(xué)促透劑，待其溶解后，再加入處 方量的壓敏膠，常溫下磁力攪拌2h，靜置 15min脫氣泡，使用0.40 mm涂布器在防黏層上均勻涂布上述混合溶液，室溫下放置10min后再于50℃烘箱中烘干 10min，待有機(jī)溶劑揮發(fā)后取出，覆蓋背襯層，沖切得川丁特羅壓敏膠分散型貼劑。

2.4 離體鼠皮的制備 

      在大鼠腹腔注射20%烏拉坦溶液進(jìn)行麻醉，用寵物修剪器剃除大鼠腹部的長(zhǎng)毛，再用剃須刀除去其腹部殘留的鼠毛。隨后將處于麻醉狀態(tài)的大鼠脫頸椎處死，立即用手術(shù)剪取下腹部皮膚，并剔除皮下脂肪及其他組織后，用顯微鏡檢查皮膚的完整性，舍棄損傷皮膚。將離體皮膚用生理 鹽水沖洗干凈，裁剪成適當(dāng)?shù)某叽?，密封于鋁箔袋中，在?70 ℃條件下冷凍保存?zhèn)溆茫褂闷谙逓?個(gè)月。

2.5 體外經(jīng)皮透過(guò)試驗(yàn) 

      采用臥式雙室擴(kuò)散池(直徑為1.2 cm，有效面積為1.13 cm2 )考察川丁特羅貼劑的體外經(jīng)皮透過(guò)行為。將面積為1.13cm2川丁特羅貼劑貼于離體鼠皮的角質(zhì)層一側(cè)，并使角質(zhì)層朝外，真 皮層朝向接收液，放入轉(zhuǎn)子并向擴(kuò)散池中加入3.5mL接收介質(zhì)磷酸鹽緩沖(PBS，pH 7.4)，在 32 ℃、轉(zhuǎn)速為500 r·min?1的條件下恒速攪拌。分別于 2，4，6，8，10，12，24 h 從接收池中取樣2.0mL，并向其中補(bǔ)加相同體積的空白接收液以保持漏槽條件。樣品于16 000 r·min?1低溫離心5min 后，取上清液， 樣品進(jìn)液相分析得到藥物濃度。體外經(jīng)皮給藥試驗(yàn)中 n=3，藥物累積透過(guò)量Q的計(jì)算如公式(1)所示：

其中 Q(μg·cm?2)為單位面積藥物累積透過(guò)量；Ci(μg·mL?1)和 Ci–1(μg·mL?1)分別為第 i 次和第 i–1次取樣時(shí)接收介質(zhì)中的藥物濃度；V(mL)為接收介 質(zhì)的體積；Vi為每次取樣的體積(2.0 mL)；A(cm2 ) 為藥物有效滲透面積(1.13 cm2 )。將單位面積藥物累積透過(guò)量(Q)對(duì)時(shí)間(t，h)作圖，得到藥物的體外經(jīng)皮滲透曲線。統(tǒng)計(jì)分析方法為單因素方差分析 (ANOVA)和 t 檢驗(yàn)，以 P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義。

2.6 貼劑體外釋放試驗(yàn) 

      利用體外釋放試驗(yàn)考察處 方因素對(duì)藥物從貼劑中釋放行為的影響。實(shí)驗(yàn)裝置與體外經(jīng)皮透過(guò) 試驗(yàn)相同，其中的鼠皮用賽璐玢膜代替，分別于 0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，24h 從接收池中取樣2mL，并向其中補(bǔ)加相同體積的空白接收液，并將樣品進(jìn)液相分析，計(jì)算貼劑的釋放率。

2.7 紅外光譜法 

      本實(shí)驗(yàn)采用傅里葉紅外光譜(Fourier transform infrared spectrometer，F(xiàn)TIR)確認(rèn)川丁特羅-有機(jī)酸離子對(duì)的形成。將有機(jī)酸以及川丁特羅-有機(jī)酸離 子對(duì)分別溶解在乙酸乙酯中，配制成 1.0 mg·mL?1 的溶液(按照藥物濃度計(jì)算)。各取25μL滴加在 KBr 片上，待溶劑揮發(fā)后，在4000~ 400 cm?1 內(nèi)進(jìn)行測(cè)定，獲得紅外光譜圖。

      采用傅里葉變換衰減全反射光譜法 (attenuated total reflection-FTIR，ATR-FTIR)考察離子對(duì)及促透劑聚甘油油酸酯對(duì)皮膚角質(zhì)層屏障功能的影響。供給液的選擇如下：對(duì)照組選用空白ODO溶液；實(shí)驗(yàn)組選用川丁特羅、川丁特羅-對(duì)氨 基苯甲酸、川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸-聚甘油油酸酯和聚甘油油酸酯的ODO 溶液。利用立式擴(kuò)散池， 將離體鼠皮的真 皮側(cè)朝向接收池，取上述供給液 各 200 μL 分別加于供給池中的角質(zhì)層表面，接收液為 pH 7.4的PBS 溶液，進(jìn)行透皮試驗(yàn)。2h后取下皮膚，用脫脂棉將皮膚表面擦拭干凈后進(jìn)行測(cè)定。衰減全反射附件中發(fā)生全反射的晶體材料為硒化鋅， 入射光角度為 45°，掃描次數(shù)為 32 次。

      采用 FTIR 研究川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸和聚甘油油酸酯與壓敏膠(貨號(hào)：DT-4098)之間的分子間相互作用，探討促透劑對(duì)藥物從貼劑中釋放行為的影響。分別制備純壓敏膠貼劑，以壓敏膠為基質(zhì)的川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸貼劑、川丁特羅對(duì)氨基苯甲酸-聚甘油油酸酯貼劑和聚甘油油酸 酯貼劑。精密稱取上述貼劑膠層約 20 mg，分別置于 2.0mL EP 管中，準(zhǔn)確加入 1.0 mL 乙酸乙酯， 完全溶解后，準(zhǔn)確量取25.0μL分別滴加到空白KBr 片上，待溶劑揮干后，采用 Bruker?IFS-55 型紅外光譜儀在4 000~400 cm–1波數(shù)范圍進(jìn)行掃描。

3 結(jié)果 

3.1 川丁特羅-有機(jī)酸離子對(duì)形成的表征 

      利用紅外光譜法表征了川丁特羅離子對(duì)的形成，結(jié)果顯示，5種有機(jī)酸在未形成離子對(duì)時(shí)在1740~1650cm–1處都有一個(gè)羰基的伸縮振動(dòng)峰 (νC=O)，當(dāng)與川丁特羅游離堿形成離子對(duì)復(fù)合物后， 該峰位向高波數(shù)移動(dòng)，并且在 1540~1610 cm–1 處出現(xiàn)新的羧酸鹽的伸縮振動(dòng)峰(νCOO?)，表明形成了川丁特羅-有機(jī)酸離子對(duì)。結(jié)果見(jiàn)表 1。

3.2 壓敏膠的篩選 

      壓敏膠是透皮貼劑的關(guān)鍵輔料之一[9]，它可以使貼劑與皮膚表面緊密貼合，作為藥物儲(chǔ)庫(kù)遞送藥物[10]。壓敏膠除了會(huì)影響貼劑的黏附性，還會(huì)影響貼劑中藥物的透過(guò)量等[11-12]。本實(shí)驗(yàn)以 2%的載藥量考察了 3 種含有不同官能團(tuán)的聚丙烯酸酯型壓敏膠對(duì)川丁特羅經(jīng)皮透過(guò)行為的影響。結(jié)果顯示，川丁特羅在含有羥基官能團(tuán)的DT-2510壓敏膠中透過(guò)量Z 高，其次是無(wú)官能團(tuán)的 DT-4098，而在含羧基官能團(tuán)的DT-2852中透過(guò)量Z 少。由于以DT-2510為基質(zhì)時(shí)貼劑壓敏膠層 的內(nèi)聚力較差，綜合考慮貼劑的皮膚黏附性能和藥 物透過(guò)量，選擇DT-4098(DURO-TAK?87-4098)作為壓敏膠基質(zhì)進(jìn)行后續(xù)研究。結(jié)果見(jiàn)圖 2。藥物在DT-4098 中的溶解度>5%，因此，后續(xù)試驗(yàn)將載藥量提高至 5%。

3.3 離子對(duì)的篩選 

      為了進(jìn)一步提高川丁特羅的累積透過(guò)量，從而提高貼劑的利用率，并減少給藥面積，本實(shí)驗(yàn)采用離子對(duì)技術(shù)，考察了以DT-4098 型壓敏膠為貼劑基質(zhì)，5%載藥量下川丁特羅及其離子對(duì)復(fù)合物貼劑的體外經(jīng)皮透過(guò)行為。結(jié)果顯示，只有當(dāng)川丁特羅與對(duì)氨基苯甲酸形成離子對(duì)復(fù)合物后累積透過(guò)量顯著增加，而其他 4 種離子對(duì)復(fù)合物在貼劑中的累積透過(guò)量都顯著降低，因此選擇透過(guò)性Z 佳的川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸離子對(duì)復(fù)合物進(jìn)行后續(xù)研究。結(jié)果見(jiàn)圖 3。

3.4 促透劑及含量的篩選 

      考察了7種促透劑(添加量 8%)對(duì)川丁特羅離子對(duì)經(jīng)皮透過(guò)行為的影響，結(jié)果顯示，聚甘油油酸酯對(duì)川丁特羅離子對(duì)有顯著的促透作用，其余促透劑的促透作用不明顯，甚至有抑 制作用，如甘油等。因此選擇聚甘油油酸酯作為該貼劑的促透劑。結(jié)果見(jiàn)圖 4。

3.5 皮膚的 ATR-FTIR 圖譜 

      利用ATR-FTIR考察了離子對(duì)和促透劑對(duì)皮膚脂質(zhì)排列行為(屏障功能)的影響。經(jīng)川丁特羅、川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸、川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸-聚甘油油酸酯和聚甘油油酸酯處理的皮膚的ATR-FTIR圖譜見(jiàn)圖 5。

皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)在波數(shù) 2800~3000cm–1內(nèi)有強(qiáng)的亞甲基的對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰(νsCH2 約為 2851cm–1) 和亞甲基不對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰 (νasCH2 約為 2920 cm–1) [13-14]。角蛋白在波數(shù) 1500~1700cm–1 內(nèi)有明顯的酰胺 I 帶(約1642 cm–1)與酰胺 II 帶(約 1 546 cm–1)振動(dòng)峰。 

      與對(duì)照組相比，用川丁特羅和川丁特羅-對(duì)氨 基苯甲酸處理皮膚之后，皮膚脂質(zhì)的 νasCH2 和 νsCH2均有非常明顯的位移(νasCH2 對(duì) 照=2 920.94 cm–1， νasCH2 川丁特羅 = 2 922.70 cm–1，νasCH2 川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸= 2 925.89 cm–1，νsCH2 對(duì)照=2 851.77 cm–1，νsCH2 川丁特羅= 2 852.60 cm–1，νsCH2 川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸=2 854.50 cm–1)。表明該離子對(duì)能夠擾亂皮膚脂質(zhì)排列。 

      加入聚甘油油酸酯后νasCH2 峰位發(fā)生進(jìn)一步移動(dòng)(νasCH2川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸-聚甘油油酸酯=2 927.02 cm–1，νsCH2 川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸-聚甘油油酸酯=2 854.32 cm–1)。同時(shí)， 經(jīng)聚甘油油酸酯處理的皮膚的νasCH2和νsCH2 峰與 空白皮膚相比也發(fā)生明顯的位移，都說(shuō)明了聚甘 油油酸酯能夠顯著影響角質(zhì)層脂質(zhì)的排列從而增 加川丁特羅的透過(guò)性。 

      而離子對(duì)和促透劑的加入并沒(méi)有使酰胺 I 帶 (1 642 cm–1)和酰胺 II 帶(1 546 cm–1)產(chǎn)生明顯位移，說(shuō)明二者并未和角蛋白的酰胺 I 帶和酰胺 II 帶發(fā)生明顯的相互作用。因此川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸離子對(duì)與促透劑聚甘油油酸酯只和角質(zhì)層的 脂質(zhì)發(fā)生相互作用，擾亂脂質(zhì)排列，從而增加川丁特羅的皮膚透過(guò)性。

3.6 體外釋放試驗(yàn) 

      利用體外貼劑釋放試驗(yàn)計(jì)算貼劑的透過(guò)-釋放 比(Q/R)和貼劑釋放率(R/C，C為貼劑中單位面積藥物含量)，以考察反離子和促透劑在經(jīng)皮給藥中發(fā)揮的作用。結(jié)果見(jiàn)表 2。

從透過(guò)-釋放比(Q/R)的結(jié)果可以看出，3 種貼 劑的 Q/R 值均遠(yuǎn)<1，說(shuō)明貼劑中藥物經(jīng)皮透過(guò)的 主要限速步驟仍為皮膚[15]。而 3 種貼劑的釋放率 (R/C)值分別為 0.67，0.66，0.76，表明離子對(duì)的形 成(川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸貼劑)對(duì)藥物從貼劑中 的釋放過(guò)程幾乎沒(méi)有作用，而聚甘油油酸酯的加 入顯著促進(jìn)了藥物從貼劑中的釋放。

3.7 貼劑的 FTIR 圖譜 

      為了進(jìn)一步驗(yàn)證聚甘油油酸酯可以促進(jìn)川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸從壓敏膠中的釋放，利用 FTIR研究了聚甘油油酸酯對(duì)藥物與壓敏膠聚合物的分 子間相互作用的影響[16]。各種貼劑的 FTIR 圖譜見(jiàn) 圖 6。

無(wú)官能團(tuán)壓敏膠的主要官能團(tuán)是酯基，其強(qiáng)伸縮振動(dòng)峰位于1770~1720cm–1。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，空白壓敏膠的峰位在 1 741.33 cm–1，當(dāng)在壓敏膠中加入川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸后，峰位向低波數(shù)移至1740.46cm–1，這可能是由于壓敏膠的酯基與川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸發(fā)生氫鍵相互作用；在壓敏膠川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸貼劑的基礎(chǔ)上加入聚甘油 油酸酯后，峰位繼續(xù)向低波數(shù)移動(dòng)至1739.27cm–1，而且在空白壓敏膠中加入聚甘油油酸酯，峰位與空白壓敏膠相比也向低波數(shù)移動(dòng)，移至1739.75cm–1，這都表明了聚甘油油酸酯與壓敏膠的酯基發(fā)生了氫鍵相互作用。與釋放試驗(yàn)結(jié)果相結(jié)合，說(shuō)明聚甘油油酸酯促進(jìn)藥物釋放的原因可能是聚甘油油酸酯加入后競(jìng)爭(zhēng)川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸與壓敏膠之間的氫鍵作用位點(diǎn)，減弱了二者的相互作用，從而促進(jìn)了川丁特羅的釋放。

4 結(jié)論 

      本研究利用離子對(duì)聯(lián)合促透劑技術(shù)設(shè)計(jì)了川丁特羅經(jīng)皮給藥貼劑。藥物形成離子對(duì)并加入促透劑聚甘油油酸酯后顯著增加了藥物的經(jīng)皮滲透性，提高了貼劑利用率。并利用紅外光譜試驗(yàn)證明了川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸離子對(duì)和促透劑聚甘 油油酸酯都能夠提高藥物的皮膚滲透性，且聚甘油油酸酯憑借更強(qiáng)的氫鍵形成能力，能夠爭(zhēng)奪川丁特羅-對(duì)氨基苯甲酸離子對(duì)與壓敏膠之間的氫鍵作用位點(diǎn)，減弱了離子對(duì)復(fù)合物與壓敏膠的相互作用力，從而促進(jìn)藥物從壓敏膠中的釋放，Z 終增加了藥物的皮膚透過(guò)量及貼劑的利用率。本研究為川丁特羅貼劑的開(kāi)發(fā)提供了參考。

REFERENCES 

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防 治指南 (2020 年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2020, 43(12): 1023- 1048. 

[2] 彭平. 支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制及用藥治 療該病的研究進(jìn)展 [J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢, 2018, 16(10): 34-35. 

[3] WANG T T, SUN Y T, MA W X, et al. Trantinterol, a novel β2-adrenoceptor agonist, noncompetitively inhibits P-glycoprotein function in vitro and in vivo[J]. Mol Pharm, 2015, 12(1): 1-9. 

[4] YANG W, GAN L N, WANG M W, et al. Genetic toxicity of tranterol hydrochloride[J]. Chin J New Drugs(中國(guó)新藥雜志), 2006, 15(1): 22-25. [5] WIEDERSBERG S, GUY R H. Transdermal drug delivery: 30+ years of war and still fighting![J]. J Control Release, 2014(190): 150-156. 

[6] GILLI P, PRETTO L, BERTOLASI V, et al. Predicting hydrogen-bond strengths from acid-base molecular properties. The pK(a) slide rule: Toward the solution of a long-lasting problem[J]. Acc Chem Res, 2009, 42(1): 33-44. 

[7] CUI H X, QUAN P, ZHAO H Q, et al. Mechanism of ion-pair strategy in modulating skin permeability of zaltoprofen: Insight from molecular-level resolution based on molecular modeling and confocal laser scanning microscopy[J]. J Pharm Sci, 2015, 104(10): 3395-3403. 

[8] ZHAO H Q, LIU C, QUAN P, et al. Mechanism study on ion-pair complexes controlling skin permeability: Effect of ion-pair dissociation in the viable epidermis on transdermal permeation of bisoprolol[J]. Int J Pharm, 2017, 532(1): 29-36. 

[9] WANG W, SONG T, WAN X C, et al. Investigate the control release effect of ion-pair in the development of escitalopram transdermal patch using FT-IR spectroscopy, molecular modeling and thermal analysis[J]. Int J Pharm, 2017, 529(1/2): 391-400. 

[10] TAN H S, PFISTER W R. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery systems[J]. Pharm Sci Technol Today, 1999, 2(2): 60-69. 

[11] LOBO S, SACHDEVA S, GOSWAMI T. Role of pressure-sensitive adhesives in transdermal drug delivery systems[J]. Ther Deliv, 2016, 7(1): 33-48. 

[12] DIMAS D A, DALLAS P P, REKKAS D D, et al. Effect of several factors on the mechanical properties of pressure-sensitive adhesives used in transdermal therapeutic systems[J]. AAPS Pharm Sci Tech, 2000, 1(2): E16. Doi: 10.1208/pt010216. 

[13] ZHANG C F, YANG Z L, LUO J B, et al. Effects of cinnamene enhancers on transdermal delivery of ligustrazine hydrochloride[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2007, 67(2): 413-419. 

[14] ZHANG C F, ZHAN W, YANG Z L, et al. Impacts of bicyclo-monoterpene enhancers on transdermal delivery of ligustrazine[J]. Acta Pharm Sin(藥學(xué)學(xué)報(bào)) 2010, 45(11): 1452-1458. 

[15] GUY R H, HADGRAFT J. Rate control in transdermal drug delivery?[J]. Int J Pharm, 1992, 82(3): R1-R6. 

[16] FULE R, AMIN P. Hot melt extruded amorphous solid dispersion of posaconazole with improved bioavailability: Investigating drug-polymer miscibility with advanced characterisation[J]. Biomed Res Int, 2014(2014): 146781. Doi: 10.1155/2014/146781.