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輝瑞重磅技術(shù)：自動化結(jié)晶平臺API收率破 97%，數(shù)據(jù)揭秘背后的工藝突破

來源：梅特勒托利多科技（中國）有限公司 更新時間：2025-09-17 18:15:21 閱讀量：220
導(dǎo)讀：輝瑞重磅技術(shù)：自動化結(jié)晶平臺API收率破 97%，數(shù)據(jù)揭秘背后的工藝突破

在新冠口服藥帕羅韋德（Paxlovid）的生產(chǎn)鏈中，核心成分奈瑪特韋（nirmatrelvir）的結(jié)晶工藝一直是決定產(chǎn)能與成本的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近日，輝瑞團隊在《Reaction Chemistry & Engineering》發(fā)表的研究中，用一組組硬核數(shù)據(jù)，證實了自動化自優(yōu)化連續(xù)結(jié)晶平臺（圖1）的顛覆性價值 —— 不僅將奈瑪特韋收率提升至 97% 以上，更讓制藥工藝從 “經(jīng)驗試錯” 邁入 “數(shù)據(jù)驅(qū)動” 的新階段。


圖1自動化自優(yōu)化連續(xù)結(jié)晶平臺示意圖（左）和實際圖（右）


核心成果：

54 小時完成 14 組實驗

收率從 94.6% 躍升至 97.1%


傳統(tǒng)結(jié)晶工藝優(yōu)化常需數(shù)周甚至數(shù)月，而輝瑞這套平臺僅用54 小時，就完成了從 “摸索參數(shù)” 到 “鎖定最優(yōu)條件” 的全流程，關(guān)鍵數(shù)據(jù)亮點十足：

1. 收率：從 “優(yōu)秀” 到 “極致” 的突破

實驗分為兩個階段推進，數(shù)據(jù)層層遞進：


初始化階段（D - 最優(yōu)設(shè)計）：通過 混合整數(shù)非線性規(guī)劃（MINLP）算法生成 13 組隨機實驗，覆蓋溫度（30-65℃）、停留時間（15-60min）、超聲功率（15-45W）三大核心變量（表 1&圖2）。結(jié)果顯示，最高收率出現(xiàn)在實驗 6（47.5℃、22.5W、60min），達94.6%，但不同參數(shù)組合下收率波動較大 —— 比如 30℃、15min 停留時間時，收率最低僅 53.2%，印證了參數(shù)對結(jié)果的強影響（圖3）。



精修階段（G - 最優(yōu)設(shè)計）：算法基于 13 組數(shù)據(jù)擬合二次響應(yīng)面模型（R2=0.955，調(diào)整后 R2=0.867），精準(zhǔn)預(yù)測出 “最具信息量” 的第 14 組實驗條件：46.81℃、45W、60min。實際運行后，收率直接突破至97.1%，較初始化階段最高值提升 2.5 個百分點，且與模型預(yù)測的 “97.4±1.7%” 最優(yōu)值高度吻合。

為驗證穩(wěn)定性，團隊還進行了10 小時連續(xù)結(jié)晶實驗，最終收率穩(wěn)定在 97.0%，與溶解度曲線計算的 “理論最大收率” 完全匹配（圖 4），證明該工藝絕非 “偶然達標(biāo)”，而是具備規(guī)?；a(chǎn)的可靠性。

表1 DoE條件與結(jié)果

圖2 結(jié)晶收率與實驗編號的關(guān)系圖

圖3 a）MSMPR-3 中連續(xù)結(jié)晶實驗條件與收率的3D圖；

b）不同流動超聲功率下收率的響應(yīng)面圖

圖4 不同工藝溫度的溶解度曲線圖（實線： 65°C、 虛線：47.5°C、點線： 30°C）


2. 效率：實驗組數(shù)減少 60%，時間成本大幅降低

傳統(tǒng)工藝優(yōu)化若用 “單因素變量法”（OFAT），覆蓋相同參數(shù)區(qū)間至少需 50 組以上實驗，耗時超 1 周。而本研究通過 MINLP 算法的 “智能篩選”：


僅用 13 組實驗完成 “設(shè)計空間掃描”，再用 1 組實驗實現(xiàn) “精準(zhǔn)命中最優(yōu)解”，總實驗組數(shù)減少 60%；



每組實驗運行約 5 個停留時間（單容器停留時間最長 60min），全程無需人工調(diào)整參數(shù) ——LabVIEW 軟件自動控制溫度、流量、超聲功率，甚至連結(jié)晶器間的漿料轉(zhuǎn)移（通過真空 + 壓力循環(huán)）都能按預(yù)設(shè)周期執(zhí)行（轉(zhuǎn)移間隔為停留時間的 1/10，），54 小時內(nèi)完成所有實驗，效率較傳統(tǒng)方法提升 3 倍以上。


3. 顆粒質(zhì)量：PAT 技術(shù)全程 “護航”，晶體形態(tài)穩(wěn)定可控

結(jié)晶工藝不僅看收率，更看晶體質(zhì)量（純度、粒徑分布等）。平臺通過多種原位 PAT 技術(shù)，實現(xiàn)了顆粒狀態(tài)的實時監(jiān)測：


FBRM聚焦光束反射測量：在 MSMPR-2 和 3 中統(tǒng)計顆粒數(shù)量與粒徑分布（圖 5、6）。結(jié)果顯示，5 個停留時間后，顆粒數(shù)量趨于穩(wěn)定（波動＜5%），證明系統(tǒng)已達 “穩(wěn)態(tài)運行”，此時取樣分析的收率數(shù)據(jù)更具代表性；



React-IR紅外光譜：全程監(jiān)測溶液中奈瑪特韋的濃度，確保反應(yīng)未出現(xiàn) “過飽和” 或 “未反應(yīng)完全” 的情況 ，并且當(dāng)對 React-I進行濃度測量校準(zhǔn)，可省去離線取樣操作。

圖5 MSMPR-2中的FBRM顆粒變化趨勢圖（實驗1-14）


圖6 MSMPR-3中的FBRM顆粒變化趨勢圖 （實驗1-14）




數(shù)據(jù)背后的 “技術(shù)邏輯”：

為什么這套平臺能實現(xiàn) “自優(yōu)化”？



亮眼數(shù)據(jù)的背后，是硬件、算法、分析技術(shù)的閉環(huán)協(xié)同，每一個環(huán)節(jié)的設(shè)計都服務(wù)于 “精準(zhǔn)優(yōu)化”：

1. 硬件：串聯(lián) MSMPR + 超聲池，解決傳統(tǒng)結(jié)晶的 “兩大痛點”


防堵塞：MSMPR-1 出口連接 20kHz 超聲流動池（FC150-20 型），漿料經(jīng)超聲后再循環(huán)回結(jié)晶器（圖 1）。數(shù)據(jù)顯示，超聲功率 45W 時，成核效率提升 30%，且輸送管內(nèi)無堵塞 —— 傳統(tǒng)工藝中因 “局部過飽和” 導(dǎo)致的堵料問題，在這套系統(tǒng)中完全消失；



控溫均勻：MSMPR 采用 “半夾套 + 惰性氣體保護” 設(shè)計（熱箱內(nèi)充 N?），溫度控制精度達 ±0.5℃。實驗中，MSMPR-1 和 2 的溫度按 DoE 設(shè)定同步調(diào)整，MSMPR-3 固定 20℃，確保晶體在 “高溫生長、低溫定型” 的最優(yōu)路徑中生成（圖 4）。


2. 算法：MINLP + 響應(yīng)面模型，讓 “優(yōu)化” 有跡可循

MINLP 算法并非 “盲目試錯”，而是基于 “數(shù)據(jù)建模 - 預(yù)測 - 驗證” 的邏輯：


先通過 D - 最優(yōu)設(shè)計 “掃面”：13 組實驗覆蓋高、中、低參數(shù)組合，甚至包含中點評估（如 47.5℃、26.25min、22.5W），用于擬合二次響應(yīng)面模型（圖3），捕捉參數(shù)間的交互作用 —— 比如模型顯示 “溫度 × 停留時間” 的交互項系數(shù)為 0.092（表 2），證明兩者協(xié)同提升收率；



再通過G - 最優(yōu)設(shè)計 “精準(zhǔn)打擊”：算法計算出 “模型不確定性最小” 的實驗點（第 14 組），直接驗證最優(yōu)參數(shù)。這種 “先建模型、再找最優(yōu)” 的思路，避免了傳統(tǒng)方法中 “遺漏關(guān)鍵參數(shù)組合” 的問題。

表2 參數(shù)間的交互作用表


3. 數(shù)據(jù)管理：OPC UA 架構(gòu) + 云存儲，實現(xiàn) “數(shù)據(jù)不落地”

所有實驗數(shù)據(jù)（DoE 參數(shù)、PAT 監(jiān)測結(jié)果、HPLC 離線分析數(shù)據(jù)）通過 OPC UA 協(xié)議匯總到 LabVIEW 界面（圖 7），并同步上傳至 “科學(xué)數(shù)據(jù)云（SDC）” 和電子實驗記錄本（ELN）：


科研人員在一個屏幕上就能查看實時數(shù)據(jù) —— 比如 React-IR 的濃度曲線、FBRM 的顆粒數(shù)量變化，無需切換多臺設(shè)備的控制系統(tǒng)；



數(shù)據(jù)自動歸檔，后續(xù)可追溯每一組實驗的參數(shù)與結(jié)果，為工藝放大（從實驗室到生產(chǎn)車間）提供完整的數(shù)據(jù)支撐。

圖7 LabVIEW軟件頁面（左-調(diào)整過程參數(shù)；右-PAT實時結(jié)果）



對制藥行業(yè)的啟示：

不止于奈瑪特韋，

更開啟 “自動化結(jié)晶” 新時代



輝瑞的這項研究，絕非 “針對奈瑪特韋的定制方案”—— 從數(shù)據(jù)和設(shè)計來看，這套平臺具備極強的 “可復(fù)制性”：


變量可拓展：算法支持添加 “離散變量”（如將超聲池替換為高剪切濕法研磨機），只需調(diào)整模型中的 “離散變量項（y?）”，即可用于其他原料藥的結(jié)晶優(yōu)化；



規(guī)?？煞糯螅?/span>實驗用 300mL 結(jié)晶器，系統(tǒng)可適配更大容積的容器（如 5L、10L）—— 只需按比例調(diào)整流量、停留時間，即可保持工藝參數(shù)的一致性；



成本可降低：實驗組數(shù)減少 60%，原料消耗相應(yīng)降低 30%。按奈瑪特韋規(guī)?；a(chǎn)的需求計算，每公斤原料藥的生產(chǎn)成本可減少約 2000 元，年產(chǎn)能提升后，藥物可及性將進一步提高。


結(jié)語：

從 “經(jīng)驗驅(qū)動” 到 “數(shù)據(jù)驅(qū)動”，

制藥工藝的 “下一站”



輝瑞這套自動化自優(yōu)化平臺，用數(shù)據(jù)證明了 “結(jié)晶工藝可以不用靠經(jīng)驗”—— 當(dāng)硬件能精準(zhǔn)執(zhí)行參數(shù)、算法能智能尋找最優(yōu)解、PAT 能實時驗證結(jié)果，制藥工藝就從 “師傅帶徒弟” 的傳統(tǒng)模式，邁入了 “數(shù)據(jù)說話” 的新時代。


對于患者而言，這意味著關(guān)鍵藥物的生產(chǎn)更穩(wěn)定、成本更低；對于行業(yè)而言，這為 “連續(xù)制藥” 提供了可落地的范本 —— 未來，或許會有更多原料藥的結(jié)晶工藝，采用這套 “自優(yōu)化” 模式，推動制藥工業(yè)向 “更高效、更精準(zhǔn)、更可持續(xù)” 的方向發(fā)展。





備注：本文數(shù)據(jù)與技術(shù)細節(jié)均來自輝瑞團隊發(fā)表于《Reaction Chemistry & Engineering》的研究論文及補充材料，原文 DOI：10.1039/d4re00272e；




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