有絲分裂異常導(dǎo)致單倍體的形成通常與癌癥的誘發(fā)存在相關(guān)性，為了應(yīng)對單倍體，細(xì)胞會激活腫瘤抑制基因p53，從而啟動一種監(jiān)視機(jī)制，抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞衰老。然而，觸發(fā)這一現(xiàn)象的機(jī)制尚不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，有絲分裂異常會導(dǎo)致核變形、核軟化以及核纖層和異染色質(zhì)的改變，從而在有絲分裂結(jié)束后，會觸發(fā)細(xì)胞核上力學(xué)感受器變化而快速激活p53/p21通路。近日來自美國的研究團(tuán)隊使用布魯克JPK NanoWizard 4型原子力顯微鏡通過測量細(xì)胞核剛度，揭示了細(xì)胞核上的力學(xué)敏感點(diǎn)狀態(tài)，為癌癥的研究進(jìn)展提供了新的實(shí)驗數(shù)據(jù)。（Nature cell biology, 2025. doi: 10.1038/s41556-024-01565-x）

實(shí)驗使用人RPE-1細(xì)胞，通過auxin誘導(dǎo)染色體產(chǎn)生有絲分裂異常。在本研究中原子力顯微鏡（AFM）是測量核剛度的關(guān)鍵工具。研究者將該設(shè)備安裝在Nikon倒置熒光顯微鏡上，實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞成像和力學(xué)測量。使用MLCT探針以2nN的力、5μm/s的速度壓入核表面500nm深度。通過Hertz模型擬合力-距離曲線，計算楊氏模量（Young's modulus），量化核剛度。結(jié)合光學(xué)和生化技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了從宏觀（細(xì)胞周期）到微觀（核變形）的全面分析。

實(shí)驗結(jié)果表明，染色體異常分離導(dǎo)致細(xì)胞在G1期快速激活p53/p21（1-2小時內(nèi)），其現(xiàn)象區(qū)別于DNA損傷（無γH2A.X或53BP1焦點(diǎn)增加）、復(fù)制應(yīng)激或有絲分裂延長。p53依賴性arrest阻止了非整倍體細(xì)胞的增殖。染色體異常分離后，核形狀呈現(xiàn)異常（固度降低，出現(xiàn)內(nèi)陷），lamins分布不均（斑塊狀），異染色質(zhì)減少（HP1α和H3K9me3/H3K27me3水平下降），lamin B1在LADs的結(jié)合減弱。AFM測量證實(shí)核軟化：楊氏模量顯著降低，表明細(xì)胞核剛度下降。這種軟化獨(dú)立于細(xì)胞骨架。

這項研究提出了“細(xì)胞核上力學(xué)敏感點(diǎn)”的存在：染色體分離異常通過改變?nèi)旧|(zhì)-NE界面，誘導(dǎo)核變形和軟化，增加核膜張力，從而激活mTORC2/ATR/AKT信號級聯(lián)，最終上調(diào)p53/p21。該檢查點(diǎn)充當(dāng)G1期“守門員”，防止單倍體傳播，與傳統(tǒng)檢查點(diǎn)（如DNA損傷響應(yīng)）互補(bǔ)。

布魯克AFM的精確測量（分辨率高、活細(xì)胞兼容）是揭示這一機(jī)制的關(guān)鍵，推動細(xì)胞生物物理學(xué)從描述性向定量性轉(zhuǎn)變。該研究強(qiáng)調(diào)了力學(xué)信號在基因組穩(wěn)定中的作用，為多學(xué)科融合（如生物力學(xué)與腫瘤學(xué)）提供了研究范式。

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