2026年3月 – 文章主題速覽

流感病毒聚合酶在轉(zhuǎn)錄過程中進(jìn)行“帽子劫持”機(jī)制

dCas12f–σE–RNAP 復(fù)合物介導(dǎo)的 RNA 引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

早志留世時(shí)期最古老的關(guān)節(jié)完整硬骨魚類

BCDX2–CX3 和 DX2–CX3 復(fù)合物的組裝及其對 RAD51 絲狀體的穩(wěn)定作用

DICER 的切割精確性由 5′ 端結(jié)合口袋所調(diào)控

OXGR1 的激活機(jī)制為玫瑰痤瘡紅斑的激動劑治療提供可能

mTORC2 招募并選擇性磷酸化 Akt 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

用于高性能柔性熱電器件的不規(guī)則分級多孔聚合物

原子尺度二氧化鈦介電薄膜中的鐵電性

δ 病毒通過“病毒特洛伊木馬”機(jī)制傳播

選擇性靶向內(nèi)皮及血管周圍血管生成分泌因子 ROCK2 可治療肝纖維化

GPCR 識別并激活 G 蛋白的動態(tài)機(jī)制基礎(chǔ)

馬爾堡病毒糖蛋白及其與 NPC1 受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

NTSR1 對不同 G 蛋白亞型多重耦聯(lián)的動態(tài)機(jī)制快照

最大化混合背接觸硅太陽能電池中的載流子提取效率

“聚合酶捕獲”作為 H5 高致病性禽流感病毒產(chǎn)生的機(jī)制

強(qiáng)而脆的鋰枝晶

用于緩解鈣鈦礦太陽能電池反向偏壓的集成憶阻器

平面化鋰沉積與溶解實(shí)現(xiàn)實(shí)用型無負(fù)極軟包電池

卵母細(xì)胞胞質(zhì)晶格組裝的分子基礎(chǔ)

人源 DHX29 通過識別非最優(yōu)密碼子使用來調(diào)控 mRNA 穩(wěn)定性

E3 泛素連接酶介導(dǎo)特異性靶向微小 RNA 降解的機(jī)制

激活的小麥 CCG10-NLR 免疫受體形成八聚體抗性體

冷敏性的結(jié)構(gòu)能量學(xué)基礎(chǔ)

超螺旋誘導(dǎo)的 CRISPR–Cas9 脫靶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

固態(tài)電解質(zhì)中枝晶生長伴隨著電化學(xué)腐蝕

通過界面工程實(shí)現(xiàn)的高溫憶阻器

出芽酵母端粒酶全酶復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

哺乳動物小腦中 AMPA 受體–TARP 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與組織方式

以下內(nèi)容僅對原文研究進(jìn)行摘要，并簡要說明賽默飛電鏡儀器在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用情況。有關(guān)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)、數(shù)據(jù)分析及研究結(jié)論，請以原始論文發(fā)表內(nèi)容為準(zhǔn)。如有不準(zhǔn)確之處，敬請批評指正。

流感病毒聚合酶在轉(zhuǎn)錄過程中進(jìn)行“帽子劫持”機(jī)制

Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences, European Molecular
Biology Laboratory,Université Paris Cité的Patrick Cramer,Stephen Cusack,
Christian Dienemann,Nadia Naffakh作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Mechanism of
co-transcriptional cap snatching by influenza polymerase》的研究成果。

流感病毒 mRNA 之所以穩(wěn)定并能夠在細(xì)胞核中輸出及進(jìn)行翻譯，是因?yàn)槠湓?5′ 端獲得了 cap(1) 結(jié)構(gòu)，這一過程被稱為“帽子劫持”(cap snatching)。在帽子劫持過程中，病毒的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶(FluPol)與宿主 RNA 聚合酶 II(Pol
II)及其新生轉(zhuǎn)錄本結(jié)合。隨后，F(xiàn)luPol 的內(nèi)切酶切割帶帽的 RNA 片段，該片段作為引物用于病毒基因的轉(zhuǎn)錄起始。

這項(xiàng)研究報(bào)道了 FluPol 與正在進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的 Pol II 結(jié)合、并與延伸因子 DSIF 形成復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，解析了切割前狀態(tài)。該結(jié)構(gòu)顯示，F(xiàn)luPol 可同時(shí)直接與 Pol II 和 DSIF 相互作用，從而將其內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域定位于 Pol II 的 RNA 出口通道附近。這些相互作用對于 FluPol 的內(nèi)切酶活性以及其在細(xì)胞內(nèi)的功能至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)還解析了另一種在帽子劫持完成后捕獲的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)顯示，被切割的帶帽 RNA 在 FluPol 內(nèi)部發(fā)生重新排列，使其 3′ 端被引導(dǎo)至 FluPol 聚合酶活性位點(diǎn)，從而啟動病毒轉(zhuǎn)錄。綜上，這項(xiàng)研究闡明了 FluPol 在轉(zhuǎn)錄過程中實(shí)施帽子劫持的分子機(jī)制。

在這項(xiàng)研究中

FluPol復(fù)合物的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Krios采集。

圖 ： 切割前帽子劫持復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

dCas12f–σE–RNAP 復(fù)合物介導(dǎo)的 RNA 引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

Purdue University的Leifu Chang，Columbia University的Samuel H.
Sternberg作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Structural basis of RNA-guided transcription by
a dCas12f–σE–RNAP complex》的研究成果。

在天然和工程化生物系統(tǒng)中，RNA 引導(dǎo)蛋白通過調(diào)控 RNA 聚合酶(RNAP)及其相關(guān)因子，已成為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。在細(xì)菌中，多種來源的重編程 TnpB 和 CRISPR 相關(guān)蛋白可通過阻斷轉(zhuǎn)錄起始或延伸來抑制基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)非經(jīng)典的調(diào)控模式和適應(yīng)性免疫功能。與此不同，一類無核酸內(nèi)切酶活性的 Cas12f 同源蛋白(dCas12f)則通過與特定的胞外功能 σ 因子(σE)結(jié)合來激活基因表達(dá)，但其分子機(jī)制此前尚不明確。

這項(xiàng)研究通過解析來自 Flagellimonas taeanensis 的 dCas12f–σE 系統(tǒng)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了一種新的 RNA
引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄起始機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)捕獲了多個(gè)構(gòu)象和組分狀態(tài)，包括 DNA 結(jié)合的 dCas12f–σE–RNAP 全酶復(fù)合物，闡明了 RNA 引導(dǎo)的 DNA 結(jié)合如何促使 σE–RNAP 被招募，并在 R 環(huán)下游一個(gè)精確距離處啟動新生 mRNA 的合成。

不同于經(jīng)典的 σE 依賴型啟動子識別模式，這項(xiàng)研究表明，啟動子 ?35 元件的識別在很大程度上被 CRISPR–Cas 靶向機(jī)制所取代;而已解鏈的 ?10 元件則通過一種非典型的堆疊相互作用得到穩(wěn)定，而非插入傳統(tǒng)的識別口袋。

總體而言，這項(xiàng)研究以高分辨率結(jié)構(gòu)揭示了一種出人意料的 RNA 引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄機(jī)制，拓展了我們對細(xì)菌基因調(diào)控方式的認(rèn)識，并為可編程轉(zhuǎn)錄調(diào)控策略的開發(fā)開辟了新途徑。

在這項(xiàng)研究中

dCas12f–σE–RNAP復(fù)合物的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Krios采集。

圖：dCas12f–gRNA–靶 DNA 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

早志留世時(shí)期最古老的關(guān)節(jié)完整硬骨魚類

中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所的朱敏, 盧靜作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《The oldest articulated bony fish from the early Silurian period》的研究成果。

硬骨魚類(Osteichthyans)包括肉鰭魚類和輻鰭魚類，是現(xiàn)代脊椎動物多樣性的主體。然而，其泥盆紀(jì)之前的化石記錄仍然稀少且破碎。已知最古老的關(guān)節(jié)完整肉鰭魚類和干群硬骨魚類可追溯至晚志留世，而無可爭議的關(guān)節(jié)完整輻鰭魚類化石則直到中泥盆世才出現(xiàn)。

這項(xiàng)研究報(bào)道了一件發(fā)現(xiàn)于早志留世重慶特異埋藏化石庫(約 4.36 億年前)的近乎完整、關(guān)節(jié)保存的硬骨魚類化石，這是目前已知最古老的硬骨魚類記錄(包括微體化石在內(nèi))。這種體型微小的魚類具有紡錘形、典型的硬骨魚類體型輪廓，并保留了若干原始性(祖征性)特征，例如缺乏鰭條(lepidotrichia)，具有連續(xù)排列的背中板，以及胸鰭刺、背鰭刺和臀鰭刺——其中臀鰭刺此前僅見于干群軟骨魚類和一種盾皮魚類。同時(shí)，它還表現(xiàn)出一些常見于輻鰭魚類的特征，如單一背鰭和尾鰭鱗棘(caudal fulcra)。

貝葉斯推斷分析以及最大簡約法 50% 多數(shù)規(guī)則共識樹均將該新魚類置于硬骨魚類干群位置;而嚴(yán)格共識樹則未能在硬骨魚類內(nèi)部明確其系統(tǒng)發(fā)育位置。

這一發(fā)現(xiàn)提升了志留紀(jì)硬骨魚類的已知多樣性，并進(jìn)一步豐富了硬骨魚類干群的組成。早期硬骨魚類之間顯著的形態(tài)差異性表明，硬骨魚類在志留紀(jì)至早泥盆世期間的輻射演化規(guī)模，可能遠(yuǎn)超以往證據(jù)所揭示的程度。

在這項(xiàng)研究中

重慶始骨魚的SEM圖像由Quanta 450采集。

圖：重慶始骨魚新屬新種正模標(biāo)本(IVPP V30022a)SEM圖像

BCDX2–CX3 和 DX2–CX3 復(fù)合物的組裝及其對 RAD51 絲狀體的穩(wěn)定作用

Genentech的Claudio Ciferri，Stanislau
Yatskevich作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《BCDX2–CX3 and DX2–CX3 complexes assemble and
stabilize RAD51 filaments》的研究成果。

通過同源重組(HR)修復(fù) DNA 雙鏈斷裂對于維持基因組完整性至關(guān)重要，其功能失調(diào)是癌癥的典型特征之一。HR 的核心是重組酶 RAD51，其組裝成核蛋白絲狀體的過程受五種 RAD51 旁系蛋白(RAD51B、RAD51C、RAD51D、XRCC2、XRCC3)調(diào)控。這些蛋白中任意一種發(fā)生突變，都會增加個(gè)體罹患多種癌癥或遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這些旁系蛋白分別組成兩個(gè)在功能上彼此獨(dú)立的復(fù)合物：BCDX2(RAD51B–C–D–XRCC2)和 CX3(RAD51C–XRCC3)，并在 HR 的不同階段分別發(fā)揮作用。

這項(xiàng)研究表明，這五種旁系蛋白能夠組裝成一個(gè)單一的、依賴 ATP 的 BCDX2–CX3–RAD51 超級復(fù)合物。該復(fù)合物與單鏈 DNA(ssDNA)結(jié)合的結(jié)構(gòu)顯示，其形成一個(gè)連續(xù)的絲狀體，其中 CX3 模塊堆疊在 BCDX2 之上，為 RAD51 絲狀體的形成提供原絲模板。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還鑒定出一種新的、不依賴 RAD51B 的 DX2–CX3 復(fù)合物(RAD51D–XRCC2–RAD51C–XRCC3)。該復(fù)合物在 ssDNA 上作為穩(wěn)定的 RAD51 錨定結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，并被捕獲于多種狀態(tài)，包括封閉 RAD51 絲狀體片段的狀態(tài)。

這些不同的組裝體受 ATP 酶活性的差異性調(diào)控，從而界定出一種動態(tài)的 BCDX2–CX3“加載器”和一種穩(wěn)定的 DX2–CX3“錨定器”，為 HR 機(jī)制提供了功能模塊化。這項(xiàng)研究為理解人類 RAD51 旁系蛋白的功能提供了統(tǒng)一機(jī)制，并為解析致病突變提供了原子水平的結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。

在這項(xiàng)研究中

DX2-CX3-RAD51的復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：對 DX2–CX3–RAD51 旁系蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析揭示其存在多種構(gòu)象狀態(tài)

DICER 的切割精確性由 5′ 端結(jié)合口袋所調(diào)控

Hong Kong University of Science and Technology的Tuan Anh Nguyen作為通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《DICER cleavage fidelity is governed by 5′-end
binding pockets》的研究成果。

RNA 干擾(RNAi)依賴于 DICER，這是一種將 RNA 前體加工為小型調(diào)控 RNA 的關(guān)鍵酶。DICER 按照“5′ 端計(jì)數(shù)規(guī)則”對 RNA 前體進(jìn)行切割，即從 RNA 的 5′ 端起測量長度來確定切割位點(diǎn)。既往研究提出，DICER 僅具有一個(gè) 5′ 端結(jié)合口袋，該口袋不利于結(jié)合鳥苷(5′-G)，從而導(dǎo)致切割精度下降。

這項(xiàng)研究表明，對于許多底物而言，5′-G 實(shí)際上有助于實(shí)現(xiàn)精確切割。通過大規(guī)模并行“dicing”實(shí)驗(yàn)以及冷凍電鏡分析，研究團(tuán)隊(duì)在 DICER 中鑒定出一個(gè)進(jìn)化上保守的、偏好結(jié)合鳥苷的結(jié)合口袋(G-favoured)，其結(jié)構(gòu)上不同于此前報(bào)道的偏好結(jié)合尿苷的口袋(U-favoured)。這兩個(gè)結(jié)合口袋共同影響 21 核苷酸與 22 核苷酸切割“讀框”(cleavage register)之間的對齊方式，從而拓展了后生動物 DICER 介導(dǎo)小 RNA
生成的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，當(dāng) 5′ 端結(jié)合與 RNA 基序識別之間發(fā)生沖突時(shí)，會觸發(fā) RNA 構(gòu)象調(diào)整，以維持切割位點(diǎn)選擇的準(zhǔn)確性。此外，雙鏈 RNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域(dsRBD)和 PAZ 結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化也有助于將底物精準(zhǔn)定位至催化中心，從而實(shí)現(xiàn)精確的雙鏈切割。

這些結(jié)果表明，DICER 的切割機(jī)制整合了雙重 5′ 端結(jié)合口袋、RNA 基序影響以及結(jié)構(gòu)域運(yùn)動等多種因素，深化了我們對微小 RNA 生物發(fā)生機(jī)制的理解。

在這項(xiàng)研究中

DICER的復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：對 DICER 介導(dǎo) RNA 切割過程中 dsRBD 與 PAZ 結(jié)構(gòu)域運(yùn)動機(jī)制的深入解析

OXGR1 的激活機(jī)制為玫瑰痤瘡紅斑的激動劑治療提供可能

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉、鄧智利及山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院孫金鵬、郭璐璐作為共同通訊作者在《Cell》上發(fā)表了題為《Metabolite-gated
vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist
therapy for rosacea erythema》的研究成果。

玫瑰痤瘡是一種炎癥性皮膚疾病，其由病理性血管擴(kuò)張介導(dǎo)的紅斑癥狀治療效果有限，給臨床帶來挑戰(zhàn)。這項(xiàng)研究鑒定出 α-酮戊二酸(α-KG)是一種與玫瑰痤瘡相關(guān)的代謝物，在患者體內(nèi)水平升高，且與紅斑嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在小鼠模型中，外源性給予 α-KG 可改善類玫瑰痤瘡表型。

在機(jī)制層面，α-KG 激活在血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中高表達(dá)的 G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)OXGR1，從而觸發(fā) Gq 信號通路并增強(qiáng)肌球蛋白輕鏈 9(MYL9)的磷酸化，促進(jìn) VSMC 收縮，限制血管擴(kuò)張。對結(jié)合 α-KG 或衣康酸(itaconate)的 OXGR1–Gq
復(fù)合物進(jìn)行冷凍電鏡解析，揭示了一個(gè)特異性的“雙酸性口袋”用于識別內(nèi)源性激動劑，以及一種不同于經(jīng)典 GPCR 的受體激活機(jī)制。

基于上述結(jié)構(gòu)信息，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了合成的選擇性 OXGR1 激動劑 A-1。在類玫瑰痤瘡模型中，A-1
在緩解紅斑和炎癥方面的療效可與一線治療相當(dāng)，同時(shí)表現(xiàn)出更優(yōu)的安全性。

這些研究結(jié)果將一種代謝物與血管功能障礙聯(lián)系起來，并提出通過激活 OXGR1 實(shí)現(xiàn)紅斑及血管相關(guān)疾病精準(zhǔn)治療的策略。

在這項(xiàng)研究中

OXGR1-Gq復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

mTORC2 招募并選擇性磷酸化 Akt 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

The Ohio State University，Stanford University，Harvard Medical School的Nam
Chu，Kacper B. Rogala，Philip A. Cole作為共同通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Structural basis for
the recruitment and selective phosphorylation of Akt by mTORC2》的研究成果。

雷帕霉素作用機(jī)制靶蛋白(mTOR)是一種蛋白激酶，可形成兩個(gè)多蛋白復(fù)合物：mTORC1 和 mTORC2，分別參與不同的信號通路。mTORC1 受營養(yǎng)信號調(diào)控，而 mTORC2 是磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)及小 GTP 酶 Ras 信號網(wǎng)絡(luò)中的核心節(jié)點(diǎn)，這些通路在癌癥和糖尿病中常發(fā)生異常激活。盡管 mTOR 在體外可磷酸化多種底物，但在細(xì)胞內(nèi)，mTORC1 和 mTORC2 具有高度底物特異性：mTORC2 可磷酸化蛋白激酶 Akt 和 PKC，卻不會作用于那些雖高度相關(guān)但屬于 mTORC1 底物的激酶。

為闡明 mTORC2 如何識別其底物，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了半合成探針以捕獲 mTORC2::Akt 復(fù)合物，并解析了其結(jié)構(gòu)。不同于大多數(shù)蛋白激酶主要識別磷酸化位點(diǎn)鄰近的氨基酸序列，底物的局部序列對 mTORC2 的識別貢獻(xiàn)甚微。相反，決定特異性的關(guān)鍵因素是 Akt 的二級和三級結(jié)構(gòu)元件。這些結(jié)構(gòu)元件與 mTORC2 組分 mSin1 結(jié)合，其結(jié)合位點(diǎn)遠(yuǎn)離 mTOR 的催化活性中心，并且在至少 18 種相關(guān)底物中高度保守。

這些結(jié)果揭示了 mTORC2 識別其經(jīng)典底物的分子機(jī)制，并可能為開發(fā)特異性靶向 mTORC2 的抑制劑提供結(jié)構(gòu)依據(jù)

在這項(xiàng)研究中

mTORC2::Akt 復(fù)合物的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios和Talos Arctia采集。

圖：利用 Akt–Torin 復(fù)合物解析 mTORC2::Akt 復(fù)合物結(jié)構(gòu)

用于高性能柔性熱電器件的不規(guī)則分級多孔聚合物

中國科學(xué)院化學(xué)研究所的狄重安作為通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Irregular hierarchical-porous polymer
for high-performance soft thermoelectrics》的研究成果。

聚合物熱電材料本身柔軟、成本低廉且質(zhì)量輕，可將廣泛存在的熱源轉(zhuǎn)化為可持續(xù)電能。然而，其實(shí)際應(yīng)用仍受限于性能不足以及規(guī)?；苽鋸?fù)雜等問題。

這項(xiàng)研究提出了一種不規(guī)則分級多孔熱電聚合物，其孔結(jié)構(gòu)形狀與分布均不規(guī)則，孔徑范圍從小于 10 納米延伸至微米尺度。該多孔結(jié)構(gòu)一方面增強(qiáng)了類似聲子的多重散射，使晶格熱導(dǎo)率降低了 72%;另一方面，通過納米限域效應(yīng)促進(jìn)結(jié)晶，出人意料地提升了電荷傳輸性能。

經(jīng)優(yōu)化后的薄膜在 343 K 下實(shí)現(xiàn)了 1.64 的基準(zhǔn)無量綱優(yōu)值(zT)。此外，該方法兼容于易加工的噴涂工藝，具有良好的應(yīng)用前景。

在這項(xiàng)研究中

薄膜樣品的HAADF-STEM和元素面分布圖由透射電鏡Talos F200X采集。

圖：甲苯洗滌后 PDPPSe-12:PS = 70:30 薄膜的TEM圖像

原子尺度二氧化鈦介電薄膜中的鐵電性

University of California, Berkeley的Sayeef
Salahuddin作為通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Ferroelectricity in atomic-scale titanium
dioxide dielectric films》的研究成果。

原子尺度厚度下實(shí)現(xiàn)鐵電性對于下一代電子器件具有重要應(yīng)用前景。這項(xiàng)研究報(bào)道，通過將二氧化鈦(TiO?)薄膜厚度降低至 3 nm 以下，可在這種廣泛應(yīng)用于半導(dǎo)體技術(shù)、通常被視為介電材料的氧化物中穩(wěn)定形成鐵電相。更為重要的是，這種鐵電性在厚度降至約 1 nm 時(shí)仍然存在，該厚度約為兩個(gè)晶胞尺寸。

這種隨厚度變化而發(fā)生的介電相向鐵電相轉(zhuǎn)變表明，原本具有中心對稱、非鐵性的螢石結(jié)構(gòu)氧化物，在特定條件下可以發(fā)生結(jié)構(gòu)反演對稱性破缺，并表現(xiàn)出可通過電壓切換的極化特性。

基于原子層沉積(ALD)的低溫(低于 400 ℃)制備工藝，以及該鐵電性在硅基底和非晶表面(如非晶
SiO?、非晶碳薄膜)上的穩(wěn)定性，進(jìn)一步證明了其與多種材料體系集成的可行性。

在這項(xiàng)研究中

用于透射實(shí)驗(yàn)的薄片樣品由雙束電鏡Helios UC制備，選區(qū)電子衍射由球差校正透射電鏡Titan ThemIS拍攝。

圖：基于選區(qū)電子衍射(SAED)信號確定生長在非晶碳薄膜上的 TiO? 薄膜相結(jié)構(gòu)

δ 病毒通過“病毒特洛伊木馬”機(jī)制傳播

Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier的Karim
Majzoub作為通訊作者在《Cell》上發(fā)表了題為《Deltaviruses spread through a viral Trojan
Horse》的研究成果。

類肝炎 D 的衛(wèi)星病毒——δ 病毒，近年來在多種動物中被發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這類病毒通過“借用”輔助病毒的糖蛋白來組裝具有感染性的病毒顆粒。

這項(xiàng)研究對這一范式提出挑戰(zhàn)，證明 δ 病毒并非僅獲取糖蛋白，而是被直接包裝進(jìn)輔助病毒顆粒內(nèi)部，借助其作為“病毒特洛伊木馬”進(jìn)入宿主細(xì)胞。通過結(jié)合電子顯微鏡與光學(xué)超分辨顯微鏡等正交成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)觀察到 δ 病毒被包裹于來自彈狀病毒、皰疹病毒和沙粒病毒家族的病毒顆粒之中。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步表明，這種保守的“搭便車”機(jī)制可確保 δ 病毒與輔助病毒同步傳播，從而促進(jìn) δ 病毒的擴(kuò)散，拓寬其宿主范圍，并擴(kuò)大其組織嗜性。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認(rèn)識的病毒傳播模式，為探索人類肝臟之外可能被忽視的 δ 病毒感染提供了新的研究框架。

在這項(xiàng)研究中

δ 病毒的冷凍斷層掃描數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Glacios采集。

選擇性靶向內(nèi)皮及血管周圍血管生成分泌因子 ROCK2 可治療肝纖維化

四川大學(xué)丁楅森、曹中煒，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王辰，泰德制藥王紅軍、趙焰平，中國解放軍總醫(yī)院蔡蕓，四川大學(xué)華西醫(yī)院易成作為共同通訊作者在《Cell》 上發(fā)表了題為《Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2
treats liver fibrosis 》的研究成果。

肝纖維化是多種肝臟疾病(包括代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎，MASH)導(dǎo)致死亡的重要病理過程。目前針對肝纖維化的治療手段仍然有限。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)和血管周圍肝星狀細(xì)胞(HSCs)中，Rho 相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶
2(ROCK2)的上調(diào)會導(dǎo)致血管微環(huán)境(vascular niche)功能障礙，并觸發(fā)促纖維化的血管生成分泌信號(angiocrine
signaling)。

基于 ROCK2 這一具有成藥潛力的血管靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種選擇性 ROCK2 抑制劑，并在臨床前模型及人類患者中顯示出抗纖維化療效。該選擇性抑制劑 TDI01 在嚙齒類動物和小型豬 MASH 模型中能夠恢復(fù)血管表型并減輕肝纖維化。在一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)(ChiCTR2200058868)中，TDI01 在人體中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征和安全性。在后續(xù)的擴(kuò)展臨床試驗(yàn)(ChiCTR2400082056)中，6 名患者中有 5 名在接受 TDI01 治療后顯示出肝纖維化程度下降的趨勢。

綜上，研究團(tuán)隊(duì)鑒定了血管來源的 ROCK2 作為一個(gè)促纖維化靶點(diǎn)。選擇性靶向血管生成分泌型 ROCK2
的抑制劑有望為人類肝纖維化提供新的治療策略。

在這項(xiàng)研究中

ROCK2-TDI01復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

GPCR 識別并激活 G 蛋白的動態(tài)機(jī)制基礎(chǔ)

The University of Tokyo的Hideaki E. Kato作為通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《The dynamic
basis of G-protein recognition and activation by a GPCR》的研究成果。

G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)通過異源三聚體 G 蛋白介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，不同 G 蛋白亞型的選擇性激活會引發(fā)不同的細(xì)胞反應(yīng)。盡管目前已解析超過 200 種 GPCR–G 蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，但這些靜態(tài)結(jié)構(gòu)只能提供有限的信息，難以揭示 G 蛋白結(jié)合與解離過程的動態(tài)機(jī)制。

這項(xiàng)研究解析了人源神經(jīng)降壓素受體 1 型(NTSR1)與最小改造的 Go 和 Gq 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，展示了受體胞內(nèi)表面如何通過動態(tài)重排來適配不同的 G 蛋白亞型。此外，通過時(shí)間分辨冷凍電鏡對 NTSR1–Gi 復(fù)合物進(jìn)行分析，研究者可視化了在 GDP/GTP 結(jié)合過程中 G 蛋白的解離過程。

通過對 20 余種中間態(tài)的表征，并結(jié)合突變分析和計(jì)算模擬，研究確定了四個(gè)關(guān)鍵機(jī)制特征。第一，GDP/GTP 的結(jié)合可使 Gi 從經(jīng)典和非經(jīng)典兩種活化構(gòu)象中解離，且動力學(xué)特征不同。第二，NTSR1 通過一套共通的胞內(nèi)構(gòu)象重排機(jī)制識別不同 G 蛋白亞型，并促進(jìn)其中某一特定亞型的激活。第三，Gα 亞基開關(guān)區(qū)域 I–III 的逐步重塑參與了其與 Gβγ 的分離過程。第四，Gi 從受體解離的路徑不同于 Gs，且經(jīng)典與非經(jīng)典的 NTSR1–Gi 復(fù)合物在解離軌跡上也存在差異。

這些發(fā)現(xiàn)為理解 GPCR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的動態(tài)過程提供了系統(tǒng)性的機(jī)制框架，并為基于信號通路特異性的藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)研究中

NTSR1復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：NTSR1 與 Go 或 Gq 在無核苷酸狀態(tài)下形成的復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

馬爾堡病毒糖蛋白及其與 NPC1 受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

University of Minnesota的Gang Ye, Bin Liu，F(xiàn)ang Li作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Structures of Marburgvirus glycoprotein and its complex with NPC1 receptor》的研究成果。

馬爾堡病毒(MBV)可引發(fā)嚴(yán)重的出血熱，其致死率高于埃博拉病毒(EBOV)。這項(xiàng)研究表明，MBV 的糖蛋白(GP)在介導(dǎo)病毒入侵方面比 EBOV GP 更為高效。

通過冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)解析了 MBV GP 的三種結(jié)構(gòu)狀態(tài)：(1)未結(jié)合狀態(tài);(2)與其內(nèi)體受體 NPC1
結(jié)合狀態(tài);(3)與中和性納米抗體形成復(fù)合物的狀態(tài)。結(jié)果顯示，糖基帽(glycan cap)可遮蔽受體結(jié)合位點(diǎn)，使其難以被 NPC1 識別，但對納米抗體的遮蔽作用僅為部分，從而實(shí)現(xiàn)有限的免疫逃逸。

在糖基帽被切除后，NPC1 以不同于 EBOV GP 的取向結(jié)合于 MBV GP，形成額外的錨定作用并增強(qiáng)受體親和力。NPC1 的結(jié)合還會誘導(dǎo) MBV GP 發(fā)生顯著構(gòu)象變化，可能有助于促進(jìn)膜融合過程。

此外，MBV GP 對該中和性納米抗體敏感，后者在受體結(jié)合位點(diǎn)處模擬了 NPC1 的結(jié)合方式。綜上，這項(xiàng)研究揭示了 MBV GP 作為一種高效病毒入侵介質(zhì)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并提出了可能解釋其增強(qiáng)入侵效率的分子機(jī)制。

在這項(xiàng)研究中

MBV GP各形態(tài)的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：MBV 糖蛋白的整體結(jié)構(gòu)及其在病毒入侵過程中的作用

NTSR1 對不同 G 蛋白亞型多重耦聯(lián)的動態(tài)機(jī)制快照

Baylor College of Medicine的Michael J.
Robertson作為通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Snapshots of the dynamic basis of NTSR1 G protein
subtype promiscuity》的研究成果。

G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)能夠通過四類 G 蛋白 α 亞基家族傳遞信號。盡管目前已解析出數(shù)百種無核苷酸狀態(tài)下的 GPCR–G 蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，但 G
蛋白亞型選擇性的分子機(jī)制仍不清楚。近期研究提示，含核苷酸的動態(tài)中間態(tài)可能在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究利用時(shí)間分辨冷凍電鏡技術(shù)，可視化了神經(jīng)降壓素受體 1(NTSR1)結(jié)合的 Gαi1βγ 和 Gα11βγ 異源三聚體在 GTP
誘導(dǎo)下的激活過程。NTSR1 已被證明在 G 蛋白耦聯(lián)方面具有高度“多配性”(promiscuity)，且在無核苷酸復(fù)合物中呈現(xiàn)出異常構(gòu)象。研究團(tuán)隊(duì)解析了沿 G
蛋白激活通路分布的一系列構(gòu)象狀態(tài)，并發(fā)現(xiàn) Gαi1 與 Gα11 在結(jié)構(gòu)特征及各狀態(tài)的相對占比方面存在差異。

結(jié)構(gòu)分析表明，多個(gè)關(guān)鍵基序——包括第二胞內(nèi)環(huán)(ICL2)和第三胞內(nèi)環(huán)(ICL3)——在穩(wěn)定這些中間態(tài)結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮重要作用。分子動力學(xué)模擬及動力學(xué)生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了這一結(jié)論，結(jié)果顯示中間態(tài)的穩(wěn)定性及不同
G 蛋白的信號傳導(dǎo)能力與 ICL2 和 ICL3 的序列密切相關(guān)。

單分子熒光實(shí)驗(yàn)對 GTP 誘導(dǎo)的 NTSR1–G 蛋白復(fù)合物解離過程進(jìn)行了分析，結(jié)果表明 NTSR1 從 Gα11 上解離的速度顯著快于從 Gαi1
上解離，這與 Gα11–GTP 穩(wěn)定中間態(tài)相對缺乏的現(xiàn)象一致。

綜上，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，在 G 蛋白激活通路中形成的瞬時(shí)中間態(tài)復(fù)合物在 G 蛋白亞型選擇中具有重要作用，而這一機(jī)制無法僅通過無核苷酸狀態(tài)的結(jié)構(gòu)來解釋。

在這項(xiàng)研究中

NTSR1復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：NTSR1–Gi1 激活過程的構(gòu)象變化

最大化混合背接觸硅太陽能電池中的載流子提取效率

北京工業(yè)大學(xué)鄭子龍、陳小青、鄭坤及福建金石能源張津燕，曾清華作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Maximizing carrier extraction in hybrid back-contact silicon solar cells》的研究成果。

混合背接觸(BC)硅太陽能電池融合了源自 TOPCon 的 n 型接觸、源自 SHJ 的 p 型接觸以及交指式背接觸(IBC)器件結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢。盡管該結(jié)構(gòu)已實(shí)現(xiàn)高達(dá) 27.8% 轉(zhuǎn)換效率的優(yōu)異性能，但其相較于傳統(tǒng)背接觸電池(例如通過消除正面金屬柵線遮光)所具備的根本優(yōu)勢仍有待深入闡明。

這項(xiàng)研究利用混合 BC 架構(gòu)在設(shè)計(jì)上的高度靈活性，在電池正面引入一種兼具光捕獲與表面鈍化功能的多功能前層。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了背面載流子選擇性接觸結(jié)構(gòu)，從而提升載流子收集效率并增強(qiáng)工藝兼容性。

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)最優(yōu)的晶體硅(c-Si)吸收層厚度可提升至 160 μm，并在與工業(yè)工藝兼容的 c-Si 太陽能電池中實(shí)現(xiàn)了經(jīng)認(rèn)證的 27.62% 轉(zhuǎn)換效率。

在這項(xiàng)研究中

透射薄片樣品由Helios-600i Nanolab制備。HAADF-STEM圖像由球差校正透射電鏡Titan Themis
采集。電子能量損失譜(EELS)由環(huán)境透射電鏡E-TEM 采集。

圖：通過 OX 鈍化改善 c-Si 表面界面形貌

“聚合酶捕獲”作為 H5 高致病性禽流感病毒產(chǎn)生的機(jī)制

Erasmus University Medical Center的Mathilde Richard作為通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Polymerase trapping as the mechanism of H5 highly pathogenic avian influenza virus genesis》的研究成果。

高致病性禽流感病毒(HPAIV)來源于 H5 和 H7 亞型的低致病性禽流感病毒(LPAIV)。盡管早在數(shù)十年前就已確定，血凝素(hemagglutinin)基因中插入一個(gè)可被 furin 切割的多堿性裂解位點(diǎn)(MBCS)是 LPAIV 向 HPAIV 轉(zhuǎn)變的遺傳基礎(chǔ)，但這一插入事件發(fā)生的分子機(jī)制仍不清楚。

這項(xiàng)研究表明，H5 RNA 的瞬時(shí)結(jié)構(gòu)可將流感病毒聚合酶“捕獲”在富含嘌呤的序列上，從而驅(qū)動核苷酸插入，為 RNA 結(jié)構(gòu)參與 MBCS 獲得提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。將類似 H5 的序列和結(jié)構(gòu)引入 H6 亞型血凝素后，同樣產(chǎn)生了包含 MBCS 的插入突變。

研究結(jié)果顯示，促成 H5 型 HPAIV 出現(xiàn)的核苷酸插入源于一種由 RNA 結(jié)構(gòu)驅(qū)動的多樣性生成機(jī)制，該機(jī)制也可能存在于其他 RNA 病毒中。

在這項(xiàng)研究中

流感病毒 RdRp的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：在 70 nt mvRNA 延伸過程中、模板–產(chǎn)物穩(wěn)定狀態(tài)下兩種流感病毒 RdRp 冷凍電鏡結(jié)構(gòu)圖的比較

強(qiáng)而脆的鋰枝晶

萊斯大學(xué)樓峻聯(lián)合新加坡科技研究局/清華大學(xué)高華健、佐治亞理工學(xué)院朱廷和休斯頓大學(xué)姚彥作為共同通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Strong and brittle lithium dendrites》的研究成果。

鋰枝晶在電解質(zhì)和隔膜中的生長與穿透，仍是實(shí)現(xiàn)高能量密度鋰金屬電池的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。鑒于人們普遍認(rèn)為鋰質(zhì)地柔軟，采用高機(jī)械強(qiáng)度的電解質(zhì)和隔膜一直被視為一種有前景的策略。然而，枝晶在剛性固態(tài)電解質(zhì)中仍然形成，這表明其力學(xué)行為可能與傳統(tǒng)認(rèn)知不同。

這項(xiàng)研究在無空氣環(huán)境下測量了單根鋰枝晶的力學(xué)性能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鋰枝晶出乎意料地表現(xiàn)出高強(qiáng)度和脆性，其斷裂應(yīng)力超過約 150 MPa，這與具有延展性的塊體金屬鋰形成鮮明對比。冷凍透射電子顯微鏡及力學(xué)建模表明，這種特性源于固態(tài)電解質(zhì)界面(SEI)的約束作用以及納米尺度強(qiáng)化效應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)為解釋枝晶穿透和“死鋰”形成提供了新的機(jī)制視角，并為鋰金屬電池的設(shè)計(jì)策略提供了重要指導(dǎo)。

在這項(xiàng)研究中

鋰枝晶的原位力學(xué)實(shí)驗(yàn)在雙束電鏡Helios上進(jìn)行，SEI的冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)在Tecnai F20上進(jìn)行。

圖：對鋰枝晶進(jìn)行原位SEM定量納米力學(xué)測量

用于緩解鈣鈦礦太陽能電池反向偏壓的集成憶阻器

Zürich University of Applied Science的Wolfgang Tress作為通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Integrated memristor for mitigating reverse-bias in
perovskite solar cells》的研究成果。

鈣鈦礦太陽能電池(PSC)的光電轉(zhuǎn)換效率已可與成熟技術(shù)相媲美，加之其具有工藝靈活、成本低、能耗低等優(yōu)勢，被認(rèn)為是極具潛力的下一代光伏技術(shù)。然而，在實(shí)際運(yùn)行中(例如組件局部遮陰或串聯(lián)連接情況下)，PSC 不可避免地會承受中等反向偏壓，而其在此條件下穩(wěn)定性較差?，F(xiàn)有解決方案主要集中于通過器件結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來提高擊穿電壓并減輕反向偏壓帶來的不利影響。

這項(xiàng)研究提出了一種完全不同的思路，從根本上解決反向偏壓問題。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了“Memsol”這一新型結(jié)構(gòu)，即在太陽能電池中集成憶阻器，使其既能保護(hù)電池，又可作為旁路元件發(fā)揮作用。該憶阻器通過區(qū)域選擇性沉積額外的金屬–絕緣體結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，并與太陽能電池部分共享鈣鈦礦層和電極。

反向偏壓及遮陰實(shí)驗(yàn)表明，Memsol 在不同光照和偏壓條件下能夠保持穩(wěn)定，并在低電阻旁路狀態(tài)與高效率發(fā)電狀態(tài)之間自動切換。研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中已在由九個(gè)電池組成的串聯(lián)器件上驗(yàn)證了該概念。預(yù)計(jì)該 Memsol 方案可推廣至大規(guī)模組件制造，加速其商業(yè)化進(jìn)程，并有望替代外部旁路二極管。

在這項(xiàng)研究中

Memsol的橫截面SEM圖像由 Helios 600i 儀器上獲取。

圖：Memsol 概念及其實(shí)現(xiàn)

平面化鋰沉積與溶解實(shí)現(xiàn)實(shí)用型無負(fù)極軟包電池

西湖大學(xué)的王建輝作為通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Planar Li deposition and dissolution enable
practical anode-free pouch cells》的研究成果。

無負(fù)極鋰金屬電池(AFLMBs)在制造過程中不使用負(fù)極活性材料，因而在實(shí)現(xiàn)高能量密度和低成本儲能方面具有巨大潛力。然而，由于缺乏過量鋰源及負(fù)極載體，這類電池在苛刻條件下面臨循環(huán)壽命較短這一長期挑戰(zhàn)。該問題與鋰沉積/溶解過程的不均勻性密切相關(guān)，其根源在于固態(tài)電解質(zhì)界面(SEI)的微觀非均一性及力學(xué)脆弱性。

這項(xiàng)研究報(bào)道了一種實(shí)用級、能量密度達(dá) 500 Wh kg?1 的 AFLMB，并通過“交叉耦合”電解質(zhì)顯著提升了其循環(huán)壽命。該電解質(zhì)可誘導(dǎo)界面發(fā)生交叉耦合反應(yīng)，在負(fù)極側(cè)形成富含 B–F 的聚合物型 SEI，同時(shí)抑制正極側(cè)的氣體析出。

所形成的 SEI 具有亞納米尺度的均一性、優(yōu)異的柔性以及快速的鋰離子傳導(dǎo)能力，并可自發(fā)形成一種自適應(yīng)的網(wǎng)狀膜結(jié)構(gòu)，從而保證離子通量均勻并適應(yīng)大體積變化，實(shí)現(xiàn) 5.6 mAh cm?2 的可逆平面鋰沉積/溶解。

基于此，一種未采用任何負(fù)極載體涂層的 2.7 Ah AFLMB(508 Wh kg?1，1668 Wh L?1)在 100%
放電深度(DoD)下可穩(wěn)定循環(huán) 100 次，在 80% DoD 下可循環(huán) 250 次，并保持 80% 的容量保持率;同時(shí)在 96 Wh kg?1 條件下實(shí)現(xiàn) 2650 W kg?1 的高功率輸出。

這些結(jié)果確立了交叉耦合界面化學(xué)這一新策略，有效解決了無負(fù)極體系固有的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定問題，推動了 AFLMB 的實(shí)際應(yīng)用進(jìn)程。

在這項(xiàng)研究中

在冷凍條件下，沉積鋰樣品的截面形貌由雙束電鏡Helios 5 UX采集。循環(huán)五次后，鋰表面形成的 BAFF 衍生
SEI的高分辨透射圖像由球差校正電鏡Spectra Ultra采集。

圖：BAFF 體系中第 5 次沉積鋰(5% SoC)的Cryo-TEM圖

卵母細(xì)胞胞質(zhì)晶格組裝的分子基礎(chǔ)

西湖大學(xué)的申恩志，高海山作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Molecular basis of oocyte cytoplasmic
lattice assembly》的研究成果。

哺乳動物卵母細(xì)胞中充滿了一種稱為胞質(zhì)晶格(CPL)的纖維狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對于卵母細(xì)胞成熟及早期胚胎發(fā)育至關(guān)重要。CPL 由皮下母源復(fù)合物(SCMC)及多種組分構(gòu)成，包括 PADI6。盡管該結(jié)構(gòu)早在 20 世紀(jì) 60 年代即被發(fā)現(xiàn)，其分子架構(gòu)及組裝機(jī)制仍長期不清楚。

這項(xiàng)研究解析了從小鼠卵母細(xì)胞中分離得到的 CPL 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。分析共鑒定出 14 種組成蛋白亞基，并揭示 CPL 由重復(fù)的“U 形籃”(UB)與“適配環(huán)”(AR)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成，整體呈絲狀架構(gòu)。AR 呈現(xiàn)二重對稱構(gòu)象，由兩個(gè) NLRP4f、四個(gè) SCMC 以及兩個(gè) ZBED3 亞基組成，這些組分通過兩類不同的相互作用簇形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

UB 由 PADI6 錨定。PADI6 形成一個(gè)由 10 個(gè)同源二聚體組成的二十聚體結(jié)構(gòu)，這些二聚體由兩個(gè)背靠背的五聚體組裝而成，每個(gè)五聚體構(gòu)成 UB 的一側(cè)。UB 的底部及上下側(cè)分別由多個(gè)中心對稱復(fù)合體(UBE2D3–UHRF1–NLRP14)和(TUBB2B–TUBB2A–FBXW24–SKP1)構(gòu)成，這些復(fù)合體與 PADI6 五聚體相互作用，共同形成完整的 UB 結(jié)構(gòu)。

每個(gè) AR 中的兩個(gè) SCMC 二聚體通過廣泛的蛋白–蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，將相鄰兩個(gè) UB 的上下側(cè)連接起來，從而維持 CPL 單元之間的重復(fù)連接。

這項(xiàng)研究揭示了這一大型周期性 CPL 絲狀結(jié)構(gòu)的組裝架構(gòu)原則，為理解 CPL 在哺乳動物早期胚胎發(fā)育及女性生殖相關(guān)疾病中的功能提供了分子基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)研究中

CPL的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：小鼠卵母細(xì)胞中胞質(zhì)晶格(CPL)的冷凍電鏡重構(gòu)

人源 DHX29 通過識別非最優(yōu)密碼子使用來調(diào)控 mRNA 穩(wěn)定性

RIKEN，Kyoto University的Takuhiro Ito， Osamu Takeuchi作為共同通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability》的研究成果。

同義密碼子的使用在原核生物和真核生物中均調(diào)控全局基因表達(dá)。非最優(yōu)密碼子已知會誘導(dǎo) mRNA 降解，但在人體細(xì)胞中，其分子機(jī)制仍不清楚。通過全基因組 CRISPR 篩選，本研究鑒定出 RNA 結(jié)合蛋白 DHX29 是調(diào)控密碼子依賴性基因表達(dá)的關(guān)鍵因子。

冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析及選擇性核糖體測序結(jié)果表明，DHX29 可直接結(jié)合于翻譯中的 80S 核糖體 A 位點(diǎn)入口，該位置也是 eEF1A?GTP?氨酰 tRNA 三元復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)，提示 DHX29 可能參與監(jiān)測氨酰 tRNA 的取樣過程。

進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，DHX29 能招募 GIGYF2?4EHP 復(fù)合物，從而介導(dǎo)對非最優(yōu)密碼子 mRNA
的全局性抑制。這些發(fā)現(xiàn)建立了同義密碼子使用與基因表達(dá)調(diào)控之間的分子機(jī)制聯(lián)系。

在這項(xiàng)研究中

80S-DHX29復(fù)合體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖: 80S-DHX29復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

E3 泛素連接酶介導(dǎo)特異性靶向微小 RNA 降解的機(jī)制

Massachusetts Institute of Technology, Max Planck Institute of Biochemistry的David P. Bartel, Brenda A. Schulman作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《The E3 ubiquitin ligase mechanism specifying targeted microRNA degradation》的研究成果。

微小 RNA(miRNA)與 Argonaute(AGO)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，從而下調(diào)其靶 RNA(包括大多數(shù)人類基因的信使
RNA)的表達(dá)。在該復(fù)合物中，miRNA 與靶 RNA 配對，AGO 既執(zhí)行效應(yīng)功能，又保護(hù) miRNA 免受細(xì)胞內(nèi)核酸酶降解。盡管 miRNA 介導(dǎo)的基因調(diào)控機(jī)制已得到廣泛研究，但 miRNA 本身如何被調(diào)控仍知之甚少。

一種調(diào)控 miRNA 的途徑涉及一類特殊的靶 RNA，稱為“觸發(fā) RNA”(trigger RNA)。這類 RNA 顛倒了經(jīng)典調(diào)控邏輯，不再被 miRNA 抑制，反而促使 miRNA 本身被下調(diào)。這一過程稱為靶向誘導(dǎo)的 miRNA 降解(TDMD)。已有研究表明，TDMD 依賴于 cullin–RING 型 E3 泛素連接酶體系，其中包括 cullin 蛋白 CUL3 及其他泛素化組分，如含 BC-box 的蛋白 ZSWIM8。ZSWIM8 對小鼠圍產(chǎn)期存活以及多數(shù)短壽命 miRNA 的不穩(wěn)定化至關(guān)重要，提示 TDMD 具有重要的生物學(xué)意義。

這項(xiàng)研究通過生化和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，AGO 與底物的結(jié)合以及由 ZSWIM8–CUL3 E3 連接酶介導(dǎo)的多泛素化是 TDMD
的關(guān)鍵調(diào)控步驟，從而界定了一類獨(dú)特的 cullin–RING 型 E3 連接酶機(jī)制。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析顯示，ZSWIM8 能識別由 miRNA 與觸發(fā) RNA 配對所誘導(dǎo)形成的特定 AGO–RNA 構(gòu)象。

AGO 泛素化的特異性通過 RNA–RNA、RNA–蛋白及蛋白–蛋白相互作用的組合實(shí)現(xiàn)。這些被 E3 連接酶識別的底物特征并不符合傳統(tǒng)的降解信號(degron)模式，而是建立了一種依賴兩條 RNA 的“身份驗(yàn)證”機(jī)制，以決定蛋白質(zhì)泛素化底物的選擇。

在這項(xiàng)研究中

ZSWIM8 二聚體夾持 AGO2–miR-7–CYRANO 復(fù)合物的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Glacios采集。

圖：ZSWIM8 二聚體夾持 AGO2–miR-7–CYRANO 復(fù)合物

激活的小麥 CCG10-NLR 免疫受體形成八聚體抗性體

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物研究所劉志勇，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王超，英國塞恩斯伯里實(shí)驗(yàn)室Jonathan Jones、Muniyandi Selvaraj、Sophien Kamoun，作為共同通訊作者在《Cell》上發(fā)表了題為《An activated wheat CCG10-NLR immune receptor forms an octameric resistosome》的研究成果。

核苷酸結(jié)合富亮氨酸重復(fù)(NLR)受體是一類廣泛存在于不同生物界的細(xì)胞內(nèi)免疫感受器。植物中 G10 型卷曲螺旋(CCG10)-NLR 構(gòu)成一個(gè)獨(dú)特的系統(tǒng)發(fā)育分支，但其功能與結(jié)構(gòu)仍缺乏深入研究。

這項(xiàng)研究鑒定出一個(gè)小麥自身免疫 3(WAI3)的功能獲得性突變體(WAI3^GOF)，該突變源于富亮氨酸重復(fù)(LRR)結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)氨基酸替換，使得該 CCG10-NLR 持續(xù)處于激活狀態(tài)。冷凍電鏡分析顯示，激活后的 WAI3 可組裝成一種獨(dú)特的八聚體“抗性體”(resistosome)。

此外，擬南芥中的另一種 CCG10-NLR 蛋白 RPS2 也可形成八聚體結(jié)構(gòu)，表明這一特性在單子葉和雙子葉植物中具有保守性。WAI3 抗性體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平持續(xù)升高，這可能由其獨(dú)特的通道結(jié)構(gòu)所介導(dǎo)，而該結(jié)構(gòu)來源于其差異化的卷曲螺旋(CC)結(jié)構(gòu)域構(gòu)型。

值得注意的是，這種結(jié)構(gòu)域排列方式可能也存在于那些缺乏保守 EDVID(Glu-Asp-Val-Ile-Asp)基序的植物 NLR
蛋白中。綜上，這項(xiàng)研究揭示了一種保守但此前未被表征的 NLR 抗性體結(jié)構(gòu)，并為理解植物免疫受體的結(jié)構(gòu)多樣性與功能可塑性提供了重要線索。

在這項(xiàng)研究中

八聚體的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

冷敏性的結(jié)構(gòu)能量學(xué)基礎(chǔ)

University of California San Franscisco的Yifan Cheng, David Julius作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Structural energetics of cold sensitivity》的研究成果。

溫度敏感型瞬時(shí)受體電位(TRP)離子通道使軀體感覺神經(jīng)纖維能夠在廣泛的生理溫度范圍內(nèi)感知環(huán)境溫度變化。在哺乳動物中，薄荷醇受體 TRPM8 在低于約 26?°C 時(shí)被激活，是感知寒冷或化學(xué)性冷感物質(zhì)的關(guān)鍵。然而，一個(gè)長期未能實(shí)現(xiàn)的重要目標(biāo)是闡明 TRPM8 或其他溫度敏感通道如何在結(jié)構(gòu)與熱力學(xué)層面響應(yīng)環(huán)境溫度變化而發(fā)生門控。

近期基于冷凍電鏡的研究嘗試解決這一問題，但由于難以捕捉溫度誘導(dǎo)的構(gòu)象亞態(tài)以及評估門控轉(zhuǎn)變的能量景觀，這些研究仍存在局限。這項(xiàng)研究通過結(jié)合冷凍電鏡與氫–氘交換質(zhì)譜技術(shù)，彌補(bǔ)了這一空白，揭示了 TRPM8 低溫激活的分子機(jī)制。

首先，研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞膜環(huán)境中直接觀察到 TRPM8 通道，并捕獲了由薄荷醇和低溫誘導(dǎo)的開放狀態(tài)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一種新的“半交換”(semi-swapped)結(jié)構(gòu)，其特點(diǎn)是在 S6 跨膜螺旋及孔區(qū)結(jié)構(gòu)元件重新定位后，通道亞基之間的嵌合方式發(fā)生顯著重排。

隨后，通過氫–氘交換質(zhì)譜分析，研究團(tuán)隊(duì)確定孔區(qū)和 TRP 螺旋是響應(yīng)刺激時(shí)發(fā)生最大能量變化的區(qū)域，這些變化驅(qū)動了通道門控。具體而言，低溫誘導(dǎo)外孔區(qū)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定化，從而促使孔內(nèi)襯的 S6 跨膜螺旋重新定位，并允許一種調(diào)控脂質(zhì)結(jié)合以穩(wěn)定通道開放狀態(tài)。

通過將人源 TRPM8 與對薄荷醇敏感但對低溫相對不敏感的鳥類同源蛋白進(jìn)行比較，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了上述激活相關(guān)的結(jié)構(gòu)機(jī)制。

基于這些結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)自由能景觀及構(gòu)象變化路徑模型，用以解釋低溫或冷感物質(zhì)如何激活這一溫度感受通道。

在這項(xiàng)研究中

TRPM8的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Glacios采集。

圖：囊泡中禽類 TRPM8 的完全交換與半交換構(gòu)象

超螺旋誘導(dǎo)的 CRISPR–Cas9 脫靶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

University of Sheffield，Imperial College London的Alice L. B. Pyne，David S.
Rueda作為共同通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Structural basis of supercoiling-induced
CRISPR–Cas9 off-target activity》的研究成果。

CRISPR–Cas9 是一種強(qiáng)大的基因組編輯工具，但其在全基因組范圍內(nèi)的脫靶活性限制了其在治療中的應(yīng)用。負(fù)超螺旋((?)SC)已被認(rèn)為與脫靶活性有關(guān)，但其分子機(jī)制尚不清楚。

這項(xiàng)研究利用負(fù)超螺旋 DNA 微環(huán)模型，觀察到超螺旋驅(qū)動的 DNA 結(jié)構(gòu)缺陷，這些缺陷可被 Cas9 的結(jié)合所“修復(fù)”。通過冷凍電鏡解析 Cas9 在靶向和脫靶狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) Cas9 的 HNH 結(jié)構(gòu)域處于一種更有利于催化的構(gòu)象。

此外，在原間隔序列(protospacer)區(qū)域中觀察到新的 DNA–RNA 錯(cuò)配構(gòu)象;而在遠(yuǎn)離原間隔鄰近基序(PAM)的區(qū)域，結(jié)構(gòu)可塑性則表現(xiàn)出對 DNA 拓?fù)錉顟B(tài)的依賴性。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了負(fù)超螺旋誘導(dǎo) Cas9 脫靶識別的分子基礎(chǔ)，并為在考慮 DNA 拓?fù)浔尘跋略O(shè)計(jì)新一代高保真 CRISPR 工具提供了理論框架。

在這項(xiàng)研究中

dCas9 與靶向(?)超螺旋 DNA 微環(huán)復(fù)合物的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

圖：dCas9 與靶向(?)超螺旋 DNA 微環(huán)復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖及分子模型

固態(tài)電解質(zhì)中枝晶生長伴隨著電化學(xué)腐蝕

Massachusetts Institute of Technology的Yet-Ming Chiang作為通訊作者在《Nature》上發(fā)表了題為《Electrochemical corrosion accompanies dendrite growth in solid electrolytes》的研究成果。

在采用金屬負(fù)極的固態(tài)電池中，其充電速率、循環(huán)性能及安全性通常受枝晶的限制，而枝晶的生長依賴于電化學(xué)與力學(xué)驅(qū)動力之間的耦合作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)電沉積引起的應(yīng)力達(dá)到固態(tài)電解質(zhì)的斷裂應(yīng)力時(shí)，枝晶才會發(fā)生擴(kuò)展。然而，這項(xiàng)研究表明，枝晶可以在遠(yuǎn)低于該應(yīng)力水平的條件下生長。

通過原位雙折射顯微技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)直接測量了在石榴石型固態(tài)電解質(zhì) Li?.?La?Zr?.?Ta?.?O?? 中枝晶生長周圍的應(yīng)力分布(該材料具有較高穩(wěn)定性)。結(jié)果顯示，在整個(gè)生長過程中始終存在由沉積引起的應(yīng)力，對于生長最緩慢的枝晶，這些應(yīng)力接近材料的機(jī)械斷裂應(yīng)力。而隨著電流密度和枝晶生長速度的增加，伴隨枝晶生長的應(yīng)力反而顯著降低，其傳播所需應(yīng)力最高可比純機(jī)械加載條件低約 75%。

對在高電流條件下生長的枝晶進(jìn)行冷凍掃描透射電子顯微鏡(STEM)分析發(fā)現(xiàn)，電解質(zhì)發(fā)生分解并形成新的相，同時(shí)伴隨整體摩爾體積收縮。這表明存在一種由電化學(xué)過程誘導(dǎo)的脆化機(jī)制。

因此，通過深入理解并調(diào)控與不穩(wěn)定性相關(guān)的相變過程，有望緩解這種電化學(xué)誘導(dǎo)的材料脆化問題，從而改善固態(tài)電池性能與穩(wěn)定性。

在這項(xiàng)研究中

薄片制備在配備 360° 旋轉(zhuǎn)冷凍載物臺及 cryo-EasyLift 機(jī)械手的等離子體雙書Helios 5 Hydra UX 儀器上完成。TEM實(shí)驗(yàn)在配備超高亮度 X-CFEG 的 Talos F200X G2進(jìn)行。

圖：通過冷凍電鏡揭示的枝晶誘導(dǎo)退化機(jī)制

通過界面工程實(shí)現(xiàn)的高溫憶阻器

University of Southern California的J. Joshua Yang作為通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《High-temperature memristors enabled by interfacial engineering》的研究成果。

能夠在高溫環(huán)境下可靠運(yùn)行的非易失性存儲器(NVM)對于極端環(huán)境中的電子器件至關(guān)重要。這項(xiàng)研究報(bào)道了一種石墨烯(Gra)/HfOx/鎢(W)憶阻器，其在高達(dá) 700 °C 的條件下仍可穩(wěn)定工作，具有超過 103 的開關(guān)電流比(ON/OFF ratio)、超過 50 小時(shí)的數(shù)據(jù)保持能力以及超過 10? 次的開關(guān)循環(huán)壽命。

透射電子顯微鏡(TEM)分析表明，在傳統(tǒng)的 Pt/HfOx/W 憶阻器中，高溫退火后鎢會顯著擴(kuò)散進(jìn)入惰性鉑(Pt)電極，這一現(xiàn)象是導(dǎo)致器件熱失效的主要原因;而在 Gra/HfOx/W 器件中未觀察到該擴(kuò)散行為。第一性原理計(jì)算表明，其優(yōu)異的熱穩(wěn)定性來源于鎢在石墨烯表面較弱的吸附作用以及相較于金屬(如 Pt)更高的表面擴(kuò)散能壘。

這些結(jié)果突出了界面工程在器件穩(wěn)定性中的關(guān)鍵作用，并展示了二維材料在實(shí)現(xiàn)高溫可靠非易失性存儲技術(shù)方面的巨大潛力。

在這項(xiàng)研究中

用于透射實(shí)驗(yàn)的橫截面薄片由雙束電鏡Nova Nanolab 600 制備。透射實(shí)驗(yàn)在球差校正Titan 80-300 上進(jìn)行：對于鉑電極器件，加速電壓為 300 kV;對于石墨烯電極器件，加速電壓為 80 kV。

圖：HRTEM, EDS 和EELS表征

出芽酵母端粒酶全酶復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

MRC，Université de Montréal，University of Sherbrooke的Hongmiao Hu，Pascal Chartrand，Raymund J. Wellinger，Thi Hoang Duong Nguyen作為共同通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Cryo–electron microscopy structure of the budding yeast telomerase holoenzyme》的研究成果。

端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，可在染色體末端合成端粒重復(fù)序列，從而維護(hù)基因組完整性。這項(xiàng)研究研究解析了出芽酵母端粒酶的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示其與纖毛蟲和脊椎動物的端粒酶存在顯著差異。

該結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)穩(wěn)定的核心復(fù)合體，由端粒酶 RNA TLC1、三種 ever shorter telomere(Est)蛋白(Est1、Est2 和
Est3)以及 Pop1/Pop6/Pop7 復(fù)合物(Pop1/6/7)共同組成。其中，TLC1、Est3 及 Pop1/6/7 在復(fù)合物的組裝過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，研究團(tuán)隊(duì)在端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)亞基 Est2 中鑒定出一個(gè)對端粒酶功能至關(guān)重要的鋅指(ZnF)結(jié)構(gòu)基序。結(jié)構(gòu)預(yù)測進(jìn)一步表明，不同物種的 TERT 中可能普遍存在類似的鋅指結(jié)構(gòu)。

這些結(jié)果為理解酵母端粒酶的功能組織提供了重要線索，并凸顯了端粒酶全酶復(fù)合物在進(jìn)化過程中的多樣性。

在這項(xiàng)研究中

出芽酵母端粒酶復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)由Titan Krios采集。

圖：酵母端粒酶全酶復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)

哺乳動物小腦中 AMPA 受體–TARP 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與組織方式

MRC的Ingo H. Greger作為通訊作者在《Science》上發(fā)表了題為《Structure and organization of AMPA
receptor-TARP complexes in the mammalian cerebellum》的研究成果。

AMPA 受體(AMPAR)是介導(dǎo)腦內(nèi)谷氨酸能信號的多模式轉(zhuǎn)導(dǎo)器。在小腦中，其多樣性尤為顯著：在傳入突觸處，AMPAR 介導(dǎo)高頻興奮傳遞;而在伯格曼膠質(zhì)細(xì)胞(Bergmann glia, BG)中，則支持調(diào)節(jié)突觸傳遞的鈣信號瞬變。這種功能譜源于核心亞基(GluA1–4)、輔助蛋白以及轉(zhuǎn)錄后修飾的不同組合。

這項(xiàng)研究結(jié)合質(zhì)譜分析、冷凍電鏡和電生理方法，對豬小腦中的主要 AMPAR 類型進(jìn)行了表征。結(jié)果顯示，神經(jīng)元中主要存在不透鈣的 GluA2/A4 異源二聚體，其與四個(gè)跨膜 AMPAR 調(diào)節(jié)蛋白(TARP)亞基組裝;而在 BG 中，則主要存在特異性的、可透鈣的 GluA1/A4 異源二聚體，其包含兩個(gè) II 型 TARP。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn) GluA4 受體常呈現(xiàn)緊湊的 N 端結(jié)構(gòu)域構(gòu)象，這有助于其向突觸的定位與運(yùn)輸。這項(xiàng)研究闡明了哺乳動物小腦中 AMPAR 復(fù)合物的組織原則，并揭示了不同受體亞型如何支持細(xì)胞類型特異性的功能。

在這項(xiàng)研究中

AMPA 受體–TARP 復(fù)合物的單顆粒數(shù)據(jù)由冷凍電鏡Titan Krios采集。

標(biāo)簽：賽默飛