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研究背景
隨著流動化學(xué)研究與實(shí)踐項(xiàng)目的不斷增多,如何在化學(xué)教育中引入流動化學(xué)和在線檢測這些前沿技術(shù)成為了一個值得探討的問題。昆士蘭大學(xué)的David Cantillo教授與本科化學(xué)教育學(xué)生Bradley攜手合作,共同開發(fā)了一項(xiàng)結(jié)合流動化學(xué)與在線反應(yīng)監(jiān)測的實(shí)驗(yàn)。接下來,讓我們一同探索他們是如何在本科三年級教學(xué)中成功實(shí)踐這流動化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程的吧。
實(shí)驗(yàn)內(nèi)容設(shè)計(jì)
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)精妙融合流動化學(xué)、在線NMR分析、批量化學(xué)原理及光譜表征技術(shù),以香豆素合成為實(shí)踐載體,全面培育學(xué)生化學(xué)技能與專業(yè)能力。流動化學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)溫度、流速影響的實(shí)時監(jiān)測,并創(chuàng)新運(yùn)用在線UV-可見光監(jiān)測與NMR分析,深入揭示化學(xué)反應(yīng)機(jī)制。
圖1.由水楊醛(1)與乙酰乙酸乙酯(2)在流動反應(yīng)器中偶聯(lián)組成的兩步合成序列,隨后是3-乙酰香豆素(3)與芳基醛(4a?c)的縮合。
反應(yīng)步驟1:作者采用了在超熱乙酸乙酯(EtOAc)環(huán)境中進(jìn)行連續(xù)流動的香豆素合成策略。流動反應(yīng)器的輸出產(chǎn)物,通過利用本科生實(shí)驗(yàn)室中易于獲取的臺式核磁共振儀器進(jìn)行在線監(jiān)測,這一創(chuàng)新舉措使學(xué)生能夠?qū)崟r觀察到溫度和流速變化如何影響反應(yīng)結(jié)果,并清晰追蹤到反應(yīng)器操作期間產(chǎn)品的穩(wěn)定形成過程。值得一提的是,由于香豆素具有吸收可見光的特性(而起始材料則呈現(xiàn)無色),因此在線UV-可見光監(jiān)測技術(shù)原則上同樣可以作為一種有效的監(jiān)測手段,進(jìn)一步豐富了實(shí)驗(yàn)的觀察維度。
反應(yīng)步驟2:聚焦于利用連續(xù)流反應(yīng)器所得香豆素產(chǎn)物進(jìn)行額外批量反應(yīng)。該步驟在回流條件下(采用迪安-斯塔克裝置除水)進(jìn)行,反應(yīng)時間較長,使用批量處理方式更合適。
課程實(shí)踐安排
該實(shí)驗(yàn)專為本科三年級實(shí)驗(yàn)有機(jī)化學(xué)課程設(shè)計(jì),通過五次(每周一次,每次6小時,含休息總計(jì)30小時)的實(shí)驗(yàn)課程完成,以小組形式靈活進(jìn)行,確保每組有充足時間進(jìn)行流動設(shè)置和數(shù)據(jù)收集。
實(shí)驗(yàn)技能目標(biāo)
實(shí)驗(yàn)旨在提升學(xué)生有機(jī)化學(xué)核心技能熟練度,并引入行業(yè)所需的新興技術(shù),融合流動化學(xué)、在線NMR分析、批量化學(xué)及先進(jìn)光譜表征技術(shù),通過兩步合成一個結(jié)構(gòu)多樣的中等大小分子(包括3-乙酰香豆素的合成),為學(xué)生提供挑戰(zhàn)性實(shí)踐機(jī)會,加強(qiáng)其在化學(xué)反應(yīng)機(jī)制理解和實(shí)驗(yàn)操作能力上的培養(yǎng)。
01
初步批量實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo):在流動實(shí)驗(yàn)之前評估反應(yīng)過程中是否形成固體,并獲得反應(yīng)所需的溫度和時間的估計(jì)值,微波批量反應(yīng)的溫度和時間值將提供給學(xué)生。確定完全溶解反應(yīng)混合物所需的丙酮量(因產(chǎn)品3在冷乙酸乙酯中不溶),以便設(shè)定流動反應(yīng)器中丙酮進(jìn)料的流速。
實(shí)驗(yàn)方法:在單模塊微波反應(yīng)器中,將特定濃度的水楊醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶的乙酸乙酯溶液加熱至140°C并保持7分鐘,以評估反應(yīng)和確定溶解所需的丙酮量。
觀察結(jié)果:冷卻過程中形成大量固體。
解決方法:逐步添加含有0.125M二氯甲烷的丙酮等分試樣,確定乙酸乙酯/丙酮比例為1:2可確保完全均勻化。
圖2. 1H NMR光譜的初步批量實(shí)驗(yàn)后與含有0.125 M二氯甲烷的丙酮溶液稀釋
分析方法:使用臺式NMR分析均勻溶液,通過比較內(nèi)標(biāo)信號的積分與特定質(zhì)子信號來確定反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率。結(jié)果顯示:21%的醛未反應(yīng)(79%轉(zhuǎn)化率),75%的香豆素3已形成,與原始文獻(xiàn)相符。
02
連續(xù)流動實(shí)驗(yàn)
連續(xù)流動實(shí)驗(yàn)旨在通過圖3所示的設(shè)備,讓學(xué)生獲得連續(xù)流工藝開發(fā)和在線反應(yīng)監(jiān)測的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。初步的批量實(shí)驗(yàn)為反應(yīng)的停留時間和溫度要求提供了初步估計(jì),而連續(xù)流動實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化這些條件。
圖3. 用于合成3-乙酰香豆素的連續(xù)流動設(shè)置的示意圖和照片
實(shí)驗(yàn)條件設(shè)置與監(jiān)測
根據(jù)初步批量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,選擇了一系列溫度和停留時間(即流速),并依次設(shè)置到泵和加熱管中(表1)。
表1.使用在線1H NMR篩選反應(yīng)條件以量化結(jié)果
對于每組實(shí)驗(yàn)條件,學(xué)生等待直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)條件(2×預(yù)期停留時間),然后記錄一個1H NMR光譜(圖4)以監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
圖 4.在反應(yīng)分別在 (a) 120°C 下進(jìn)行 7 分鐘,(b) 140 °C 下進(jìn)行 7 分鐘,以及 (c) 140°C 下進(jìn)行 10 分鐘后,稀釋丙酮的溶液的在線1H NMR 光譜。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果:在120°C和7分鐘的停留時間下,62%的醛信號已轉(zhuǎn)化,形成了35%的產(chǎn)物3。提高反應(yīng)器溫度至140°C并將停留時間延長至10分鐘,轉(zhuǎn)化率適度提高至68%,產(chǎn)率為65%。這些數(shù)值表明,醛與乙酰乙酸乙酯之間的初始縮合反應(yīng)可能比隨后通過轉(zhuǎn)酯化進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)更快。
長時間運(yùn)行性能評估:為了分離出足夠的3-乙酰香豆素(3)以用于后續(xù)反應(yīng)步驟,流動系統(tǒng)在140°C下運(yùn)行了60分鐘。在穩(wěn)態(tài)條件下,反應(yīng)混合物的采集被啟動,并通過1H NMR光譜在采集早期、約30分鐘后以及結(jié)束時進(jìn)行記錄。結(jié)果確認(rèn)流動反應(yīng)器提供了恒定的物料輸出,化合物3的NMR產(chǎn)率約為65%。
后處理與產(chǎn)率計(jì)算
后處理:在60分鐘內(nèi)收集的反應(yīng)混合物經(jīng)過后處理,提供了808毫克的產(chǎn)品3,隔離產(chǎn)率為62%,與在線NMR數(shù)據(jù)良好一致。
產(chǎn)率計(jì)算:理論產(chǎn)率是根據(jù)所用流速、溶液的濃度和采集時間通過公式計(jì)算得出的。計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率相符,進(jìn)一步驗(yàn)證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。
連續(xù)流動實(shí)驗(yàn)不僅為學(xué)生提供了在線反應(yīng)監(jiān)測的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),還通過優(yōu)化反應(yīng)條件和評估長時間運(yùn)行性能,為后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)步驟提供了可靠的基礎(chǔ)。
03
后續(xù)批次醇醛縮合
在向本科生介紹流動化學(xué)和過程分析技術(shù)時,結(jié)合他們熟悉的技能和流程,同時幫助學(xué)生了解流動化學(xué)的適用范圍。
作者計(jì)劃在首次實(shí)驗(yàn)課完成3-乙酰香豆素的流動合成,隨后每節(jié)課專注于3-乙酰香豆素(3)與三種不同醛( 4a?c)的批量醇縮反應(yīng),最終產(chǎn)品為5a? c (圖5),使用甲苯替代致癌性氯仿作為溶劑,并引入二維核磁共振技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品結(jié)構(gòu)驗(yàn)證。
圖 5 (a)在“長時間”實(shí)驗(yàn)中收集的在線1H NMR光譜(顯示了最后一個光譜的信號積分)和(b)NMR收集期內(nèi)的3個樣本的產(chǎn)量(每個數(shù)據(jù)點(diǎn)收集40次掃描)。
教師將提供教程和支持,鼓勵學(xué)生探索核磁共振技術(shù),并通過詳細(xì)描述的評估標(biāo)準(zhǔn)來評估學(xué)生的學(xué)習(xí)成果,從而使學(xué)生能夠在新興化學(xué)領(lǐng)域獲得實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和分析技能。
通過實(shí)施該實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目,作者團(tuán)隊(duì)證明了流動反應(yīng)器與在線NMR監(jiān)測技術(shù)的結(jié)合在本科化學(xué)教育中的可行性和有效性。學(xué)生們不僅獲得了現(xiàn)代合成方法和過程分析的寶貴經(jīng)驗(yàn),還學(xué)會了分析這些數(shù)據(jù)源所需的基本工具和計(jì)算方法。
實(shí)時監(jiān)測:在線NMR監(jiān)測技術(shù)能夠提供實(shí)時的反應(yīng)數(shù)據(jù),有助于快速優(yōu)化反應(yīng)條件并改善反應(yīng)結(jié)果。
技能提升:該項(xiàng)目結(jié)合了流動化學(xué)、在線NMR分析、批量化學(xué)和先進(jìn)的光譜表征技術(shù),顯著提升了學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技能和問題解決能力。
行業(yè)準(zhǔn)備:通過引入這些先進(jìn)技術(shù),學(xué)生們能夠更好地適應(yīng)化學(xué)工業(yè)的發(fā)展需求,提高行業(yè)準(zhǔn)備度。
將流動化學(xué)與在線NMR監(jiān)測技術(shù)納入本科化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中,不僅能夠提升教學(xué)質(zhì)量,還能為學(xué)生的未來發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),這一創(chuàng)新實(shí)踐值得在更多化學(xué)教育課程中推廣和應(yīng)用。
參考文獻(xiàn):
J. Chem. Educ. 2024, 101, 3459?3465
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