靶向蛋白質(zhì)降解技術（targeted protein degradation，TPD）是一種新型的藥物發(fā)現(xiàn)策略，其通過調(diào)節(jié)宿主蛋白降解系統(tǒng)來發(fā)揮治療效果。通過誘導致病靶蛋白的快速降解發(fā)揮治療作用。TPD技術不用重視靶蛋白本身機制，無需競爭位點，結合上就直接將靶蛋白泛素化標記后降解^[1]。它在治療癌癥、傳染性、炎癥和神經(jīng)退行性疾病等方面顯示出了巨大的潛力，特別是對于那些具有“不可成藥”的致病蛋白靶點的疾病。

TPD技術根據(jù)作用原理不同又分為PROTAC和分子膠。PROTAC即靶向蛋白降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras），是一種利用泛素-蛋白酶系統(tǒng)（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）對靶蛋白進行降解的藥物開發(fā)技術。PROTAC一端是結合E3連接酶的配體，另一端是結合細胞內(nèi)靶蛋白的配體，配體間由連接子連接。PROTAC通過把靶蛋白招募到E3泛素連接酶附近來實現(xiàn)靶蛋白的多泛素化，Z后被蛋白酶降解。分子膠是一類小于500Da的小分子，與PROTAC相比，其中兩個配體通過靈活的接頭連接，該接頭可以扭轉和轉動并允許兩種蛋白質(zhì)接觸，相當于重塑E3連接酶受體表面性質(zhì)，通過向內(nèi)拉扯兩個蛋白，誘導或增強兩個蛋白的相互作用力，從而達到降解目標蛋白的目的。

由于TPD的機制特殊，僅需少量給藥就可發(fā)揮藥效，這也給它的安全性和活性評價帶來一定難度。藥物的代謝產(chǎn)物分析在藥物安全性和活性評價過程中起到了至關重要的作用，目前對代謝物的查找主要依賴質(zhì)譜技術。

GNE-987是一種降解溴結構域蛋白4（BRD4）的PROTAC，由VHL配體、BRD4配體與間隔基團組成，具有皮摩爾級別的BRD4降解活性，所以這也給它的安全性和活性評價帶來了一定難度。

ARV-110是第一款進入臨床試驗的PROTAC藥物，主要靶點是AR（雄激素受體），臨床用于治療轉移性去勢抵抗前列腺癌。本方法采用 ZenoTOF 7600高分辨系統(tǒng)對肝微粒體孵育方式進行處理的PROTACT藥物ARV-110進行代謝產(chǎn)物分析。采用 Molecule Profiler軟件進行數(shù)據(jù)分析，結合ZenoTOF 7600獨特的EAD碎裂方式對代謝位點進行預測。

分子膠藥物Mezigdomide的主要藥理作用包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等，臨床主要用于治療風濕性關節(jié)炎和紅斑狼瘡，也可與其他藥物聯(lián)用作為多發(fā)性骨髓瘤的輔助用藥。

藥物代謝產(chǎn)物分析是新藥研發(fā)流程中重要的一環(huán)，是決定藥物能否上市的關鍵因素之一，而代謝位點的確認也是代謝產(chǎn)物分析中的難點。ZenoTOF 7600高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)中特有的Zeno trap功能可以對二級質(zhì)譜碎片進行富集，尤其對于PROTAC及分子膠這類給藥量低的藥物，通過富集后的高質(zhì)量二級譜圖可進行低含量代謝物分析。ZenoTOF 7600高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)中含有CID和EAD兩種碎裂方式，其中新型的EAD碎裂方式在葡萄糖醛酸化、氧化、脫氫及戊二酰胺水解等代謝位點確認方面可以得到關鍵的二級碎片信息，幫助解決代謝位點分析中的難題。