傳統(tǒng)判斷混合均勻度的HPLC法，需要對物料進(jìn)行破壞性取樣，分析周期長，無法實時反映混合過程狀態(tài)。而此次開發(fā)的NIRS在線監(jiān)測系統(tǒng)，采用非侵入性檢測方式，將自制探頭置于雙層玻璃夾套罐視窗上，通過透反射光獲取物料光譜信息，徹底避免了探頭與熔融物料直接接觸導(dǎo)致的黏附問題，既保證了檢測準(zhǔn)確性，又適配工業(yè)生產(chǎn)的實際需求。

實驗采用如海光電的的NIRPro近紅外光譜儀，波段為900~1650nm，搭配LabVIEW開發(fā)的在線監(jiān)測系統(tǒng)，可實現(xiàn)數(shù)據(jù)實時分析、光譜背景校正、數(shù)據(jù)顯示與保存一體化，完美匹配熔融物料混合過程的實時監(jiān)測需求。

一套監(jiān)測方法的可靠性，首先體現(xiàn)在光譜采集的性能上，研究團(tuán)隊從重復(fù)性和穩(wěn)定性兩大維度對系統(tǒng)進(jìn)行嚴(yán)苛評估，交出了亮眼答卷！

以標(biāo)準(zhǔn)白板模擬熔融物料混合條件，重復(fù)采集6次光譜，在900~1650nm波長范圍內(nèi)，光譜最大偏差值僅0.01381，最大標(biāo)準(zhǔn)偏差值為0.00554（見圖 2）。極小的偏差數(shù)據(jù)表明，該系統(tǒng)采集的光譜一致性極佳，完全滿足實驗與生產(chǎn)的監(jiān)測要求。

圖1 重復(fù)性光譜

圖2 各波長處最大偏差和標(biāo)準(zhǔn)偏差

對混合均勻的熔融物料進(jìn)行60min靜止?fàn)顟B(tài)連續(xù)監(jiān)測，計算得到MBSD（移動塊標(biāo)準(zhǔn)偏差）值波動范圍僅0.003~0.005（見圖 3）。這一穩(wěn)定的波動范圍也成為混合均勻的核心閾值——當(dāng)混合過程中MBSD值進(jìn)入該區(qū)間并趨于穩(wěn)定，即可判定物料達(dá)到混合均勻狀態(tài)。

圖3  靜止?fàn)顟B(tài)下均勻的熔融物料的光譜波動情況

如何從光譜數(shù)據(jù)中判斷混合終點？研究團(tuán)隊采用移動塊標(biāo)準(zhǔn)偏差（MBSD）法，通過定量計算連續(xù)光譜之間的差異，實時反映熔融物料的混合狀態(tài)。當(dāng)MBSD值趨向于0.003~0.005的閾值并持續(xù)穩(wěn)定時，即為混合終點（見圖 4）。以銀杏葉滴丸常規(guī)制備條件（90℃、400r/min、原輔料比4∶11）為例，混合初期 MBSD 值波動幅度大，40min后變化逐漸減小，最終穩(wěn)定在閾值區(qū)間，精準(zhǔn)判定混合終點。

圖4  混合過程MBSD值變化趨勢圖

為驗證終點判斷的可靠性，研究團(tuán)隊采用HPLC法對混合終點的物料進(jìn)行分層取樣檢測（上中下3層，每層2個取樣點，共6點），測定總黃酮醇苷含量。結(jié)果顯示，槲皮素、山柰酚、異鼠李素及總黃酮醇苷含量的RSD均小于5%（其中總黃酮醇苷RSD僅2.5%，見表 1），完全符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，直接印證了NIRS監(jiān)測方法判斷終點的準(zhǔn)確性。

表1  GFDP料液中黃酮醇苷類成分含量測定結(jié)果

同時，光譜預(yù)處理環(huán)節(jié)采用標(biāo)準(zhǔn)正則變換（SNV）結(jié)合Savitzky-Golay平滑法，有效消除基線漂移、減小高頻噪聲，預(yù)處理后的光譜圖清晰顯示：混合前期光譜分散，后期光譜幾乎完全重疊（見圖 6），直觀反映物料從非均勻到均勻的混合過程。

圖5  預(yù)處理后混合過程光譜

工業(yè)生產(chǎn)中，溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、原輔料比例等工藝參數(shù)均會影響熔融物料混合過程，而這套NIRS監(jiān)測系統(tǒng)的高穩(wěn)健性，完美適配不同工藝條件的監(jiān)測需求！

• 溫度影響：溫度從75℃升至90℃，熔融物料黏度降低，混合時間從64min縮短至50min，系統(tǒng)均可精準(zhǔn)判定終點；

• 攪拌轉(zhuǎn)速：300~500 r/min范圍內(nèi)，攪拌轉(zhuǎn)速對混合時間影響較小，系統(tǒng)監(jiān)測無偏差；

• 原輔料比例：比例從2：11增至6：11，物料黏度增大，混合時間從24min延長至156min，系統(tǒng)仍能準(zhǔn)確追蹤混合過程并判定終點。

此外，對3批不同批號的銀杏葉提取物進(jìn)行監(jiān)測，因物料組成、粉末粒徑差異，混合終點時間分別為75min、43min、36min，系統(tǒng)均能精準(zhǔn)識別（見圖6、表2），充分證明其對不同批次物料的適配性。

圖6  不同批次熔融物料混合過程

表2  不同批次熔融物料混合時間

這套基于NIRS技術(shù)的熔融物料混合過程監(jiān)測方法，不僅為銀杏葉滴丸制備提供了精準(zhǔn)、高效的質(zhì)量控制手段，更為整個中藥滴丸劑乃至固體分散體制備的在線質(zhì)量監(jiān)控提供了全新思路：

• 實時無損：實現(xiàn)混合過程的全程在線監(jiān)測，無需取樣，不影響生產(chǎn)流程，大幅提升生產(chǎn)效率；

• 精準(zhǔn)可控：以客觀的光譜數(shù)據(jù)和MBSD閾值替代傳統(tǒng)經(jīng)驗判斷，讓混合終點判定更科學(xué)、更精準(zhǔn)；

• 適配工業(yè)：非侵入式檢測設(shè)計規(guī)避了工業(yè)生產(chǎn)中的實際問題，便攜式光譜儀實用性強(qiáng)，易向工業(yè)現(xiàn)場轉(zhuǎn)化。

當(dāng)然，研究也指出了后續(xù)優(yōu)化方向：如工業(yè)不銹鋼混料罐的透明視窗限制、MBSD法閾值設(shè)定的個性化調(diào)整等，未來結(jié)合主成分分析、馬氏距離等方法，將進(jìn)一步提升混合過程質(zhì)量控制水平。

從“經(jīng)驗制藥”到“數(shù)據(jù)制藥”，近紅外光譜技術(shù)的應(yīng)用讓中藥制備的關(guān)鍵工藝實現(xiàn)了數(shù)字化、精準(zhǔn)化監(jiān)控。相信隨著這類技術(shù)的不斷迭代與落地，中藥智能制造的步伐將愈發(fā)穩(wěn)健，為中藥質(zhì)量的一致性與穩(wěn)定性保駕護(hù)航！