在現(xiàn)代藥品的生產(chǎn)中，確保每一片藥、每一粒膠囊的質(zhì)量都穩(wěn)定、均一、有效，是關(guān)乎患者生命安全與治療效果的頭等大事。傳統(tǒng)的質(zhì)量控制方法，如高效液相色譜法，雖然精確，但通常耗時(shí)耗力，需要復(fù)雜的樣品前處理，且屬于“事后檢驗(yàn)”模式，無(wú)法實(shí)時(shí)反映生產(chǎn)過程中的變化。這可能導(dǎo)致整批產(chǎn)品在最終檢驗(yàn)時(shí)才發(fā)現(xiàn)問題，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

隨著全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如美國(guó)FDA、歐洲EMA）推動(dòng)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”和“過程分析技術(shù)”的理念，制藥行業(yè)正積極尋求能夠?qū)崿F(xiàn)實(shí)時(shí)、在線、無(wú)損檢測(cè)的創(chuàng)新技術(shù)。近紅外光譜技術(shù)正是在這一背景下，成為制藥過程監(jiān)控與產(chǎn)品質(zhì)量控制領(lǐng)域的一顆明星。

近紅外光是介于可見光與中紅外光之間的電磁波。近紅外光譜技術(shù)之所以在制藥行業(yè)備受青睞，主要?dú)w功于其幾大核心優(yōu)勢(shì)：

• 無(wú)損快速檢測(cè)：無(wú)需對(duì)樣品進(jìn)行前處理，不破壞檢測(cè)對(duì)象，幾秒內(nèi)即可完成一次光譜采集和數(shù)據(jù)分析，大幅提升檢測(cè)效率，適配生產(chǎn)線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)需求。

• 光纖遠(yuǎn)程傳輸：借助光纖實(shí)現(xiàn)光信號(hào)的遠(yuǎn)距離傳輸，檢測(cè)探頭可直接安裝在生產(chǎn)線的反應(yīng)釜、輸送帶、壓片機(jī)等設(shè)備上，實(shí)現(xiàn)非接觸式在線 / 原位監(jiān)測(cè)，避免人工取樣帶來(lái)的誤差和延遲。

• 多指標(biāo)同步分析：一次光譜檢測(cè)可同時(shí)獲取樣品的多種成分含量、物理性質(zhì)（如硬度、密度、均勻度）等信息，無(wú)需多次檢測(cè)，減少檢測(cè)成本。

• 綠色環(huán)保：檢測(cè)過程中不使用任何化學(xué)試劑，無(wú)廢液、廢渣產(chǎn)生，符合綠色制藥的發(fā)展理念。

• 操作簡(jiǎn)便：定標(biāo)完成后，操作人員無(wú)需專業(yè)的色譜分析知識(shí)，即可完成檢測(cè)操作，降低了人工培訓(xùn)成本，也減少了人為操作誤差。

• 穿透性強(qiáng)：近紅外光能穿透一定厚度的包裝材料（如塑料、玻璃）和樣品本身，實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)部成分的無(wú)損分析。

近紅外光纖光譜儀的技術(shù)特性使其能覆蓋化藥研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制的全流程，成為制藥行業(yè)的 “多面手”，主要應(yīng)用領(lǐng)域包括：

• 原料入廠檢驗(yàn)：快速檢測(cè)化藥原料（如 API 活性藥物成分、乳糖、微晶纖維素等輔料）的純度、含量、水分等指標(biāo)，篩選不合格原料，從源頭把控藥品質(zhì)量。

• 生產(chǎn)過程在線監(jiān)測(cè)：在化藥的混合、制粒、壓片、包衣、凍干等生產(chǎn)工序中，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)物料的混合均勻度、顆粒水分、片劑含量均勻度、包衣厚度等關(guān)鍵工藝參數(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝偏差，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的精準(zhǔn)調(diào)控。

• 成品質(zhì)量檢測(cè)：對(duì)化藥片劑、膠囊、注射用粉針等成品進(jìn)行快速抽檢，檢測(cè)活性成分含量、含量均勻度、硬度、溶出度等質(zhì)量指標(biāo)，替代部分傳統(tǒng)離線檢測(cè)，提升成品出廠檢驗(yàn)效率。

• 藥品穩(wěn)定性研究：在藥品加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，定期快速檢測(cè)藥品的成分變化、水分變化、晶型轉(zhuǎn)變等，為藥品有效期確定提供數(shù)據(jù)支持。

• 假藥劣藥篩查：通過對(duì)比正品與可疑藥品的近紅外光譜特征，快速篩查假冒偽劣化藥，尤其適用于藥品流通環(huán)節(jié)的現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)。

為解決化藥片劑生產(chǎn)中活性成分（API）分布不均、含量偏差及物理性質(zhì)檢測(cè)效率低的問題，《Anal Bioanal Chem》期刊發(fā)表的研究以化藥片劑為研究對(duì)象，將近紅外光譜儀與多點(diǎn)測(cè)量技術(shù)結(jié)合，搭配輸送帶系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了片劑的高通量、在線質(zhì)量檢測(cè)，驗(yàn)證了近紅外光纖光譜技術(shù)在化藥片劑終產(chǎn)品質(zhì)量控制中的可行性和準(zhǔn)確性。

此研究的核心是開發(fā)一套基于近紅外多點(diǎn)測(cè)量的化藥片劑質(zhì)量檢測(cè)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)片劑中API 空間分布均勻性、API 含量精準(zhǔn)定量及片劑硬度三個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的同步檢測(cè)，為化藥片劑的實(shí)時(shí)釋放控制提供新方法，解決傳統(tǒng)單點(diǎn)近紅外測(cè)量無(wú)法獲取空間信息、高光譜成像數(shù)據(jù)量大且計(jì)算復(fù)雜的問題。

圖1 輸送帶系統(tǒng)圖和API標(biāo)準(zhǔn)偏差值

實(shí)驗(yàn)儀器：采用近紅外光譜系統(tǒng)（檢測(cè)波長(zhǎng) 900~1700nm），搭配特制的多點(diǎn)測(cè)量光纖探針，檢測(cè)片劑物理性質(zhì)（密度、硬度）相關(guān)的散射信息。探針與自制輸送帶系統(tǒng)結(jié)合，輸送帶可實(shí)現(xiàn) 2500 片 / 小時(shí)的高通量檢測(cè)，還配備可視相機(jī)和不合格品氣動(dòng)剔除裝置。

實(shí)驗(yàn)樣品：研究用化藥片劑直徑 6mm，含 1 種 API（占比 18.8% w/w）和 4 種輔料（乳糖一水合物 47.5%、微晶纖維素 20.0%、麥芽糊精 10.0%、潤(rùn)滑劑 3.7%）。制備兩組核心樣品：①對(duì)比樣品：F1（API1 制備）和 F2（API2 制備），各 41 片，用于 API 分布均勻性分析；②校準(zhǔn)樣品：API 含量 80%~120% w/w 的 5 批樣品，用于構(gòu)建 API 定量模型；③硬度樣品：硬度 24N、50N、85N、117N 的 4 批樣品，各 10 片，用于硬度檢測(cè)驗(yàn)證。

光譜采集：采用漫反射模式，積分時(shí)間 1ms，每片片劑采集 16 張光譜圖像，去除邊緣 3 張低質(zhì)量圖像后，取 10 張圖像的平均值作為最終光譜數(shù)據(jù)，單片劑可獲得 16×26 條光譜，實(shí)現(xiàn)多點(diǎn)空間信息采集。

圖2 樣本的多點(diǎn)測(cè)量。通道8到21（均勻性1光纖）位于兩側(cè)，距離光源等距測(cè)試光譜圖

數(shù)據(jù)預(yù)處理：為消除背景干擾，采用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換（SNV）和Savitzky-Golay 二階導(dǎo)數(shù)對(duì)光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理；

數(shù)據(jù)分析方法：①定性分析（API 均勻性）：計(jì)算同類型纖維光譜的標(biāo)準(zhǔn)偏差，以 1177nm（API 特征吸收峰）處的標(biāo)準(zhǔn)偏差值表征 API 分布均勻性；②定量分析（API 含量）：采用偏最小二乘回歸（PLS）構(gòu)建定量模型，以高效液相色譜（HPLC）檢測(cè)結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)；③物理性質(zhì)分析（片劑硬度）：對(duì) SRS 纖維的光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行主成分分析（PCA），通過主成分得分聚類表征硬度差異。

（1） API 分布均勻性檢測(cè)結(jié)果

圖3 41片藥片標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算結(jié)果（上圖）；均質(zhì)1纖維采集的API和乳糖預(yù)處理平均光譜（下圖）。

預(yù)處理后的近紅外光譜顯示，API在1104nm、1126nm、1177nm處有特征吸收峰，乳糖在 1209nm 處有特征吸收峰。F1 批次（API1）在這些特征峰處的光譜標(biāo)準(zhǔn)偏差值極低且穩(wěn)定，1177nm 處無(wú)明顯峰值，說明API在片劑中空間分布均勻；而 F2 批次（API2）在 1104nm、1126nm、1177nm（API）和 1209nm（乳糖）處出現(xiàn)顯著峰值，1177nm 處標(biāo)準(zhǔn)偏差值波動(dòng)大，直接反映出 API 和主要輔料在片劑中分布不均，證明該系統(tǒng)可快速識(shí)別片劑的成分分布缺陷。

（2） API 含量定量檢測(cè)結(jié)果

圖4 PLS 定量模型相關(guān)圖

以均質(zhì) 1 類纖維的平均光譜構(gòu)建 PLS 定量模型，最優(yōu)模型為 3 個(gè)潛變量，模型校準(zhǔn)均方根誤差（RMSEC）為 2.4%、交叉驗(yàn)證均方根誤差（RMSECV）為 2.5%、預(yù)測(cè)均方根誤差（RMSEP）為 2.6%，與 HPLC 檢測(cè)結(jié)果的線性相關(guān)性良好。對(duì) F1 和 F2 批次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：F1 批次 API 平均含量 100.7% w/w，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）僅 1.8%，含量均勻性好；F2 批次 API 平均含量 102.7% w/w，RSD 達(dá) 6.3%，含量偏差大，與定性分析結(jié)果一致。

（3）片劑硬度檢測(cè)結(jié)果

圖5 四批目標(biāo)硬度的片劑的PCA分?jǐn)?shù)分別為24、50、85和117N

對(duì) SRS 纖維的光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行 PCA 分析，結(jié)果顯示 24N、50N、85N、117N 四組不同硬度的片劑在 PC2-PC3 主成分空間中形成四個(gè)明顯獨(dú)立的聚類，無(wú)交叉重疊，說明近紅外多點(diǎn)測(cè)量技術(shù)可通過光散射特征的差異，精準(zhǔn)區(qū)分不同硬度的片劑。其原理為片劑硬度與密度正相關(guān)，密度不同會(huì)導(dǎo)致近紅外光的散射強(qiáng)度差異，SRS 纖維可捕捉該物理特征。

近紅外光纖光譜儀憑借無(wú)損快速、在線監(jiān)測(cè)、多指標(biāo)同步分析等優(yōu)勢(shì)，已成為制藥化藥領(lǐng)域質(zhì)量控制的核心技術(shù)之一，突破了傳統(tǒng)檢測(cè)方法的局限性，適配現(xiàn)代化制藥工業(yè)的過程分析和實(shí)時(shí)釋放控制需求。而上述研究進(jìn)一步證明，將近紅外光譜技術(shù)與多點(diǎn)測(cè)量結(jié)合，可彌補(bǔ)傳統(tǒng)單點(diǎn)近紅外測(cè)量的空間信息缺失問題，同時(shí)避免高光譜成像的大數(shù)據(jù)量和高計(jì)算成本，實(shí)現(xiàn)了化藥片劑、化學(xué)性質(zhì)（API 含量、分布）和物理性質(zhì)（硬度）的同步、高通量、在線檢測(cè)。

該技術(shù)不僅能在片劑終產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)中快速識(shí)別不合格品，還可直接集成到化藥生產(chǎn)線中，實(shí)現(xiàn)從原料到成品的全流程實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為制藥企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提升產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供了技術(shù)支撐。隨著光譜數(shù)據(jù)處理算法的不斷優(yōu)化和定標(biāo)模型的標(biāo)準(zhǔn)化，近紅外光纖光譜儀將在制藥化藥領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用，成為推動(dòng)制藥行業(yè)向智能化、綠色化發(fā)展的重要助力。