藥品冷凍干燥原理

       原理:指把藥品溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后再進行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過程主要可分為:藥品準備、預凍、一次干燥(升華干燥 )和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五個步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復到凍干前的狀態(tài)。

技術(shù)優(yōu)勢

與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的

優(yōu)點和特點:

• 藥液在凍結(jié)前分裝，劑量準確；

• 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來；

• 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時能因缺氧而滅菌或抑制某些細菌的活力;

• 凍結(jié)時被干燥藥品可形成“骨架”，干燥后能保持原形，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變;

• 復水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài);

• 脫水徹底，適合長途運輸和長期保存。
  

凍干曲線設(shè)計（預凍過程）

凍干曲線設(shè)計（升華干燥）

凍干曲線設(shè)計（解析干燥）

四環(huán)凍干產(chǎn)品系列

關(guān)于四環(huán)凍干

       四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學儀器廠有 限公司技術(shù)研發(fā)和管理負責人擔任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設(shè)備及解 決方案的服務供應商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務理念，個性服務、創(chuàng)新設(shè)計、高效處理、可靠保障，可根據(jù)用戶需求提供 和設(shè)計單個或多個符合 GMP 相關(guān)標準的凍干設(shè)備配套系統(tǒng)，如負壓和無菌隔 離器、自動進出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 我們以共贏發(fā)展為本，技術(shù)服務為根，在臻于完善中與眾不同，在持續(xù)發(fā) 展中追求卓越。 

個性服務：

專業(yè)溝通，科學分析，根據(jù)用戶需求和物料 特性提供精準設(shè)備方案。

創(chuàng)新設(shè)計：

需求牽引，高端配置，結(jié)構(gòu)緊湊，操作維護簡單。

高效處理：

數(shù)字全程控制，實現(xiàn)系統(tǒng)優(yōu)化，物料凍干高效。

技術(shù)保障：

快捷高品質(zhì)的全壽命質(zhì)量周期服務，保障產(chǎn) 品穩(wěn)定可靠安全運行。

#01 退火工藝參數(shù)的設(shè)計：

依據(jù)預凍過程和退火的原理可知，退火涉及三個關(guān)鍵工藝參數(shù):退火溫度，退火維持時間，退火后降溫時間。

根據(jù)熱力學原理，退火溫度應高于最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’，因為只有高于此溫度時，已固化的非晶相才會回復成溶液狀態(tài)，促進非晶態(tài)溶液中的水和其他物質(zhì)重新結(jié)晶。有的文獻認為應小于或等于共熔溫度，因為在此溫度才更有利于重結(jié)晶，而有的重結(jié)晶現(xiàn)象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。

甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線

退火維持時間，應該由溶質(zhì)的結(jié)晶性質(zhì)，退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定，因此目前還沒有合適的數(shù)學模型。

#02 退火的意義：

退火能夠促進結(jié)晶增長，擴大升華孔道，減小升華阻力，縮短凍干時間，并且容易獲得優(yōu)雅的外觀。有實驗研究表明，2%甘露醇凍干后的橫截面，在-3℃退火4小時后，孔徑由原來90μm變成了120m孔，初次干燥時間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預凍速率凍干后粉餅區(qū)別)

初次凍結(jié)過程由于成核溫度的差異產(chǎn)生不同的晶粒形態(tài)和大小，從而使升華干燥不均勻，退火過程中的重結(jié)晶可減小這種差異，使產(chǎn)品更加均一。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中可結(jié)晶物，提高非晶相Tg’，如甘氨酸和蔗糖(1:1）配方在-20°℃下退火，可使甘氨酸結(jié)晶析出，產(chǎn)品的Tg’由-44℃升高至-33℃，而且充足的結(jié)晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進行初次干燥，依然能維持良好的外觀，這樣就能大大提高允許的干燥溫度，縮短凍干周期。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中的水分，使其重結(jié)晶，而使解析干燥變得容易。同時使凍干粉Tg升高，從而提高穩(wěn)定性。但是需要注意的是，退火過程會造成冷凍濃縮液相分離，濃縮液中蛋白質(zhì)在固液界面處可能發(fā)生變性。

總結(jié)

應用QbD的理念，在設(shè)計凍干工藝過程中，預凍階段是否退火及退火工藝參數(shù)的是必須要考慮的內(nèi)容，可以通過溶質(zhì)的性質(zhì)，裝填體積等信息及DSC熱分析，電鏡掃描等檢測結(jié)果進行綜合考慮。一個經(jīng)過良好設(shè)計的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期，而且能夠提高凍干粉的穩(wěn)定性。

四環(huán)凍干機

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前言

冷凍干燥工藝三個步驟：

預凍

—次干燥

二次干燥

其中預凍階段除了將液體凍結(jié)為固體，還有將溶質(zhì)與溶液通過相變進行分離的作用，因此一個好的預凍工藝不僅決定了后續(xù)步驟中干燥的效率，也會影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如：產(chǎn)品的水分，復溶速率等）。而在預凍工藝的設(shè)計中，退火是優(yōu)化凍干工藝非常重要的一個手段。

預凍過程介紹

在退火程序開始前，溶液已經(jīng)經(jīng)歷了一次預凍過程被凍結(jié)成固體，此時固體的組成對研究退火工藝至關(guān)重要?？梢酝ㄟ^二元相圖進行簡要的描述預凍過程。

階段一：

(A→B→C→D)溶液從室溫A開始降溫，到達冰點B，由于無晶核存在，不發(fā)生結(jié)晶，從而形成過冷溶液，當?shù)竭_C點時，形成晶核，發(fā)生結(jié)晶，整個溶液溫度會回到冰點D點讓水繼續(xù)結(jié)晶。

階段二：

(D→Te)隨著水結(jié)晶增多，未凍結(jié)相溶質(zhì)濃度增大，當?shù)竭_共晶點Te時，理論上會形成共晶體，但是實際上會有部分溶液無法形成共晶（根據(jù)溶質(zhì)性質(zhì)，形成共晶的比例會不同)

階段三：

(Te→E→Tg’）非晶態(tài)溶液繼續(xù)降溫形成過飽和溶液，最終在Tg’點完全固化，形成玻璃體，同時玻璃體中也會包含部分未來得及結(jié)晶的水分子即結(jié)合水。

階段四:

(Tg’→F）進一步降溫，這時結(jié)晶相和非晶相比例不會改變，此時形成了一個即有水的冰晶，共晶體，玻璃體的混合物。

以上的四個階段都是理想的狀況，而實際的預凍過程會更加復雜，預凍速率的加快會加重這種復雜程度，首先有部分水分子沒有來得及按照理想狀況形成晶格，而被包裹進非晶相溶液中；其次結(jié)晶快速生長會將非均相溶液分散隔絕開，不同區(qū)域內(nèi)溶質(zhì)濃度、性質(zhì)區(qū)別也很大，如表面富集現(xiàn)象。

退火的原理

退火程序是將已凍結(jié)樣品由溫度F點升高到一定溫度維持，再降低到F點凍結(jié)的過程。

從動力學角度來看，退火過程遵循吉布斯-居里-烏洛普的表面能理論：晶體的平衡形狀應該是使晶體單位體積具有最小的總表面積自由能，簡單來說就是表面積；體積比值趨向于最小化，即小的體積變成大體積，片狀變成球狀或圓柱狀。

從熱力學角度來看，退火過程中存在兩個變化，非晶態(tài)物質(zhì)在高于Tg’時粘度會隨溫度升高而降低，從而發(fā)生流動、聚合；晶態(tài)的物質(zhì)，小的冰晶分子會向大的冰晶遷移。

四環(huán)凍干機

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       冷凍干燥機的凍干曲線有廣義和狹義之分，狹義的凍干曲線是指凍干箱擱板溫度與時間的關(guān)系曲線。而廣義的凍干曲線是指在凍干過程中，產(chǎn)品溫度、擱板（板層）溫度、冷凝器（冷阱）溫度、真空度和時間作出的關(guān)系曲線。一般以溫度、壓力為縱坐標，時間為橫坐標。只有對冷凍干燥過程的每一階段的各參數(shù)進行全面的控制，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線不僅是手工操作凍干機的依據(jù)，也是自動控制冷凍干燥機操作的依據(jù)。下面我們來說說冷凍干燥機凍干曲線的正確繪制方法。

　　繪制冷凍干燥機的凍干曲線的方法：

　　將冷凍干燥機擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據(jù)實際情況，一般可控制在-10至+10之間。下一個階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當調(diào)高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥。

　　如果制品共晶點較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的較高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。

　　以上就是繪制冷凍干燥機凍干曲線的重要性及正確方法，繪制凍干曲線可以幫助操作人員更好地操作冷凍干燥機。

1.凍干的應用

干燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一。干燥的方法許多，如曬干、煮干、烘干、噴霧干燥和真空干燥等。但這些干燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進行。干燥所得的產(chǎn)品，一般是體積縮小、質(zhì)地變硬，有些物質(zhì)發(fā)生了氧化，一些易揮發(fā)的成分大部分會損失掉，有些熱敏性的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、維生素會發(fā)生變性。微生物會失去生物活力，干燥后的物質(zhì)不易在水中溶解等，更談不上外觀或性能的恢復，因此干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比在性狀上有很大的差別。

冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預先進行降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來，而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中，因此它干燥后體積不變，疏松多孔。

凍干過程

1.1.冷凍干燥的特點∶

一．冷凍干燥在低溫下進行，因此對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類不會發(fā)生變性或失去生物活力。食品的營養(yǎng)成分和風味損失很少，可以ZD限度地保留原有的成分、味道、色澤和芳香。因此在醫(yī)藥、食品、植物學等方面得到廣泛地應用。

二．在低溫下干燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，適合一些化學產(chǎn)品，藥品和食品干燥。

三．在冷凍干燥過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。

四.由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。

五．由于物料在升華脫水以前先經(jīng)凍結(jié)，形成穩(wěn)定的固體骨架，所以水分升華以后，固體骨架基本保持不變、干制品不失原有的固體結(jié)構(gòu)，保持著原有形狀，多孔結(jié)構(gòu)的制品呈海綿狀具有很理想的速溶性和快速復水性。

凍干后的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

六.由于物料中水分在預凍以后以冰晶的形態(tài)存在，原來溶于水的無機鹽之類的溶解物質(zhì)被均勻分配在物料之中。升華時溶于水中的溶解物質(zhì)就地析出，避免了一般干燥方法中因物料內(nèi)部水分向表面遷移所攜帶的無機鹽在表面析出而造成表面硬化。

七．由于干燥在真空下進行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護，同時因低溫缺氧能滅菌或YZ某些細菌的活動。

八.干燥能排除 95-99%以上的水份，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。因脫水徹底、重量輕、 適合長途運輸和長期保存。在常溫下采用真空包裝保質(zhì)期可達3—5年。冷凍干燥是保存生物特性敏感的組織及組織成份的ZJ方法。因此，冷凍干燥目前在醫(yī)藥工業(yè)，食品工業(yè)，科研和其他部門得到廣泛的應用。

九．真空冷凍干燥的主要缺點是設(shè)備的投資和運轉(zhuǎn)費用高，凍干過程長，產(chǎn)品成本高，但由于凍干后產(chǎn)品重量減輕運輸費用減少了，能長期貯存，減少了物料變質(zhì)損失，對某些農(nóng)副產(chǎn)品深加工后減少了資源的浪費，提高了自身的價值。例如干血漿、干粉針劑。