阿爾茨海默病(AD)是一種常見的神經退行性疾病，其特征性病理改變是腦內β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積，導致患者認知功能逐漸下降。近年來的研究表明，在AD早期，腦血流（CBF）就已經出現下降，這種下降與認知功能的減退密切相關。

CBF的降低可能導致顱內缺氧和營養(yǎng)供應不足，進而影響神經元的正常生理功能。血管周細胞（pericytes）是包裹在腦毛細血管周圍的特殊細胞，它們通過調節(jié)血管的收縮和舒張來控制CBF。在AD模型中，血管周細胞的異常收縮導致毛細血管血流阻力增加，CBF下降。這一“周細胞-腦血流-認知功能”軸的反饋機制提示我們周細胞的關鍵作用，因此，探索調節(jié)血管周細胞收縮的機制，尋找有效改善CBF的策略，對于AD的治療具有重要的理論和實踐意義。

近日，英國倫敦大學學院David Attwell 院士等研究學者在國際著名期刊 Nature Neuroscience （IF=21.2）上發(fā)表題為 Inhibiting Ca²⁺ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia 的研究文章。作者結合激光散斑血流成像、雙光子成像和磁共振成像等技術，揭示了L型電壓門控鈣通道（CaVs）在血管周細胞收縮中的關鍵作用。研究進一步闡明了阿爾茨海默?。ˋD）模型小鼠中血管周細胞收縮的調控機制，并探討了鈣離子通道阻斷劑尼莫地平（Nimodipine）對血管周細胞收縮和腦血流（CBF）的影響。該研究不僅為改善AD患者的認知功能提供了新策略，還通過明確尼莫地平“老藥新用”的作用機制，為未來AD治療開辟了潛在的新靶點。

? 在野生型小鼠體內，CaVs為周細胞賦予肌源性張力

為了評估CaVs是否在體內產生收縮張力，研究使用活體雙光子成像技術測量了NG2-dsRed小鼠中的CBF，通過靜脈注射尼莫地平后發(fā)現小鼠CBF持續(xù)增加，這意味著是尼莫地平提高了CBF，且尼莫地平引起的CBF增加與1至3級毛細血管直徑的長期增加一致。尼莫地平引起的毛細血管擴張在血管周細胞體附近最大，并且隨著距離的增加而顯著減小，這與血管周細胞介導的尼莫地平引起的毛細血管擴張一致。靜脈注射尼莫地平后監(jiān)測腦血流和血壓，數據表明，尼莫地平引起的局部血管阻力下降大于其對全身血壓的下降。實驗還證實了尼莫地平引起的血管壁細胞內鈣離子濃度下降先于CBF的增加，并與血管舒張有關。因此，CaVs在SMCs和1至3級分支順序的血管周細胞中賦予了肌源性張力，這為理解CaVs在體內調控血管張力的作用提供了直接證據。

圖1. CaVs在體內對SMCs和血管周細胞的調控作用

? CaVs增強AD小鼠毛細血管床周細胞的收縮

CBF在人類AD中早期下降，與周細胞收縮毛細血管相一致。研究者使用瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)發(fā)現，與WT小鼠相比AD小鼠的桶狀皮質的毛細血管灌注顯著減少。對AD小鼠的1-3級毛細血管進行體內雙光子成像，發(fā)現經尼莫地平處理后AD小鼠毛細血管直徑增加，CBF提高。研究者繼續(xù)在AD小鼠中結合激光多普勒血流測量，發(fā)現尼莫地平顯著降低了AD小鼠1-3級毛細血管周細胞過程中的平均[Ca²⁺]內流。在AD小鼠1-3級毛細血管周細胞中，尼莫地平治療可大幅恢復這些細胞的鈣離子瞬變頻率至WT水平，并減少瞬變幅度。結合后續(xù)研究表明AD小鼠中CaVs誘發(fā)的張力更大。因此，通過使用尼莫地平阻斷CaVs，可以在早期AD小鼠中逆轉CBF下降，為AD的早期干預提供了潛在的治療策略。

圖2. 血管周細胞在AD中的收縮作用及其對CBF的影響

? 免疫細胞ROS提高AD小鼠的Ca²⁺水平，并降低CBF

為了探清免疫細胞與血管周細胞之間的互作關系，研究人員通過活體雙光子成像技術觀察到，在外源性給予過氧化氫（H₂O₂）以產生氧化應激時，血管周細胞的鈣離子濃度顯著上升，鈣通道阻斷劑尼莫地平可以減輕此現象。此外，利用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）處理AD小鼠，以及活體成像技術等實驗，揭示了在AD小鼠中免疫細胞與血管周細胞之間的相互作用，以及這種相互作用如何通過影響鈣離子濃度來調節(jié)腦血流，為未來AD的潛在治療策略提供了新的見解。

? 靜脈端周細胞介導AD小鼠白細胞停滯

接下來研究者通過活體雙光子成像技術，觀察到AD小鼠的毛細血管阻塞百分比增加。研究人員還發(fā)現，循環(huán)中的單核細胞和中性粒細胞聚集到AD大腦中，并在毛細血管中引起阻塞。使用尼莫地平處理后，AD小鼠的毛細血管灌注大部分恢復，停滯的白細胞和紅細胞數量減少到低于WT小鼠的水平。這些結果揭示了尼莫地平可能通過改善血管周細胞功能和減輕炎癥反應來提高AD小鼠的CBF，為AD的潛在治療提供了新的見解。

? 尼莫地平減少Aβ誘發(fā)的人腦組織周細胞收縮

尼莫地平在AD早期治療中可能通過降低血管周細胞內的鈣離子濃度，增加毛細血管直徑，減少血液停滯和缺氧細胞數量而發(fā)揮保護作用，基于這調節(jié)機制，于是使用活體雙光子成像技術結合非侵入性動脈自旋標記（ASL）MRI技術深入研究，發(fā)現長期尼莫地平治療顯著增加了AD小鼠的丘腦CBF。為了測試CaVs是否有助于Aβ誘發(fā)的人類周細胞收縮，研究者將存活的人皮質組織單獨與人工腦脊液（aCSF）及有無尼莫地平的情況下與可溶性Aβ低聚物共孵育，揭示了在活的人腦組織中，Aβ誘發(fā)的周細胞收縮是由l型cav的激活驅動的，這可能是在人類周細胞中表達的CaV1.2亞型。因此，在AD患者中，尼莫地平有望增加毛細血管直徑和減少缺氧，如在小鼠模型中觀察到的那樣。