每年進(jìn)行的實體器官移植數(shù)量持續(xù)上升4-5％。當(dāng)前，維持免疫YZ的金標(biāo)準(zhǔn)方案由鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶YZ劑，抗增殖劑和皮質(zhì)類固醇組成。該方案的主要局限性是這些藥物伴隨的多種不良反應(yīng)。（表1）Z小化CNI或戒斷，皮質(zhì)類固醇戒斷和消除抗增殖劑是研究用于控制免疫YZ的替代方法。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)一種有效的替代療法來維持免疫YZ。

移植排斥反應(yīng)炎癥因子

       靶向細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌以阻止引起異體移植排斥的炎癥介質(zhì)的激活是免疫YZ的潛在替代方法。細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞分化為T輔助1（TH1），T輔助2（TH2），T輔助17（TH17）和T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞。TH1細(xì)胞通過產(chǎn)生IFN-γ（IFN-γ），IL-2和TNF-β（TNF-β）來激活巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是感染的主要反應(yīng)者。通過巨噬細(xì)胞的激活，TH1細(xì)胞起著急性細(xì)胞排斥的作用。TH2細(xì)胞被IL-4激活并分泌IL-4，IL-5，IL-10和IL-13，它們是YZ巨噬細(xì)胞功能并激活嗜酸性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子。因此，根據(jù)特定細(xì)胞因子的存在，未成熟的TH細(xì)胞可以分化為TH1反應(yīng)（由巨噬細(xì)胞激活驅(qū)動）或TH2反應(yīng)（導(dǎo)致抗體產(chǎn)生）。TH17細(xì)胞在自身免疫和T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥中起重要作用。由于細(xì)胞因子參與急性排斥反應(yīng)過程，因此它們有可能被用作預(yù)測患者何時發(fā)展急性排斥反應(yīng)過程的生物標(biāo)記。

IL-17

       IL-17家族主要負(fù)責(zé)組織炎癥，由六種不同的細(xì)胞因子組成（IL-17A至IL-17E）。IL-17A是IL-17家族中Z有力的成員，主要由TH17細(xì)胞產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，DC和肥大細(xì)胞也產(chǎn)生IL-17A。IL-17A在刺激宿主針對細(xì)胞外病原體的防御中起主要作用。當(dāng)IL-17與IL-17R結(jié)合時，會產(chǎn)生趨化因子，包括CXCL1，CXCL2，CXCL5，CXCL8，CXCL10，CCL2和CCL20，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞從循環(huán)中募集。這可能導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞浸潤感染和炎癥部位，例如同種異體移植。IL-17A/ F亞基可以刺激IL-1β和TNF-α的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的產(chǎn)生。MMP是引起組織膠原蛋白和蛋白聚糖蛋白水解性變性的炎性介質(zhì)。當(dāng)IL-17A / F與抗原呈遞細(xì)胞上的IL-17R結(jié)合時，TH17反應(yīng)會通過其他細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生而增強。IL-17C盡管效力較低，但與IL-17A / F相似,通過觸發(fā)促炎途徑包括中性粒細(xì)胞募集和細(xì)胞因子生成。

       已經(jīng)在各種小鼠模型中證明了IL-17在預(yù)防同種異體移植排斥反應(yīng)和延長移植物存活中的阻斷作用。有文章證明在人源化小鼠中阻斷IL-17會降低幾種細(xì)胞因子的移植物表達(dá)，從而影響炎癥反應(yīng)并防止同種異體移植排斥。以及有研究報道了小鼠模型中IL-17在免疫應(yīng)答中的作用，并確定IL-17通過DC祖細(xì)胞的成熟在T細(xì)胞增殖中起作用，這表明IL-17的阻斷可能導(dǎo)致同種異體移植排斥的預(yù)防。在經(jīng)歷移植排斥反應(yīng)的腎臟移植患者的活檢樣本中已證明了IL-17的表達(dá)，而未經(jīng)歷排斥反應(yīng)的患者尚未鑒定出IL-17的表達(dá)。因此，IL-17可以作為預(yù)測急性排斥反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。

IL-6

       IL-6可以上調(diào)分泌IL-17的TH17細(xì)胞的產(chǎn)生。IL-6信號系統(tǒng)由兩條受體鏈和下游信號分子組成。一旦IL-6結(jié)合，細(xì)胞因子受體復(fù)合物就會開始IL-6R gp130鏈的同二聚化，從而開始下游信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，涉及JAK-STAT3和MAPK途徑的激活。IL-6刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白和其他急性期蛋白，例如血清淀粉樣蛋白A，纖維蛋白原和α1-抗胰蛋白酶，從而啟動宿主防御的緊急應(yīng)激信號。IL-6在活化B細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞中也起作用。IL-6與TGF-β結(jié)合可幫助CD4 + T細(xì)胞分化為TH17細(xì)胞并YZTregs的TGF-β發(fā)育。

IL-12/IL-23

       IL-12和IL-23是促炎細(xì)胞因子，也已顯示在同種異體移植排斥中起作用。這些細(xì)胞因子在自身免疫和炎癥條件下水平升高，可激活NK細(xì)胞，介導(dǎo)TH1的發(fā)育并在TH17細(xì)胞分化和T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17中發(fā)揮作用。它們都由激活的APC分泌。IL-12由p35 / p40亞基組成，IL-23由p19 / p40亞基組成。由于兩種細(xì)胞因子均包含p40亞基并影響Th1和Th17細(xì)胞，因此靶向p40亞基可能會降低Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的移植排斥的風(fēng)險。

IL-15

       IL-15可以刺激未成熟NK細(xì)胞的分化并控制NK細(xì)胞從其前體發(fā)育。IL-15還負(fù)責(zé)將缺乏細(xì)胞溶解活性的靜息NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有高細(xì)胞溶解功能的效應(yīng)NK細(xì)胞。IL-15通過上調(diào)Mcl-1促進(jìn)外周淋巴組織中成熟NK細(xì)胞的存活。有文章報道，從積極排斥患者的腎臟活檢中提取了RNA：在45例腎臟活檢中，所有標(biāo)本中IL-15的數(shù)量均增加，表明IL-15在T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中起作用。另外，與不排斥的移植物相比，在排斥的移植物活檢組織中IL-15mRNA的表達(dá)更大。這些結(jié)果突顯了靶向IL-15的ZL劑在預(yù)防實體器官移植受者排斥方面的潛在作用。

IL-4

       IL-4對肥大細(xì)胞，T細(xì)胞，B細(xì)胞，單核細(xì)胞和髓系譜系的細(xì)胞系產(chǎn)生作用。 IL-4由活化的肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，并在B和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起作用。在促進(jìn)移植物存活的TH2細(xì)胞的發(fā)育中也很重要。

靶向炎癥因子特異性療法

       當(dāng)前可獲得的大多數(shù)針對細(xì)胞因子的療法主要用于ZL炎癥和自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化。這些試劑也可能通過YZ細(xì)胞因子而導(dǎo)致預(yù)防同種異體移植排斥。 

IL-17拮抗劑

       Secukinumab是用于ZL牛皮癬的IL-17A受體拮抗劑。它是一種人IgG1單克隆抗體，可與細(xì)胞因子IL-17A結(jié)合，YZ其與IL-17受體的相互作用。它證明了IgG1抗體的特性，包括長的半衰期和緩慢的血清清除率。鑒于IL-17A發(fā)揮的作用，蘇金單抗可能會阻止將供體同種異體的同種異體抗體識別為異源，并引起針對同種異體的免疫反應(yīng)。它可以降低炎癥和免疫系統(tǒng)激活的風(fēng)險，從而防止排斥反應(yīng)。

       伊克珠單抗是一種IL-17A受體拮抗劑，是用于ZL牛皮癬的單克隆抗體。它是在ZG倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中產(chǎn)生的人源化IgG4。它選擇性地結(jié)合并中和IL-17，后者阻止角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子。在臨床試驗中觀察到的副作用包括心血管和腦血管事件，炎癥性腸病，惡性腫瘤和中性粒細(xì)胞減少癥。與蘇金單抗類似，預(yù)計可以通過YZ免疫反應(yīng)來防止排斥反應(yīng)，因此可能導(dǎo)致感染風(fēng)險增加。

IL-6拮抗劑

       IL-6對于將幼稚B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成漿以及組織再生，體內(nèi)平衡和代謝。在GVHD中，已顯示IL-6可增加急性期蛋白的產(chǎn)生，例如C反應(yīng)蛋白（CRP），纖維蛋白原，鐵蛋白和血清淀粉樣蛋白P。有文章報道，IL-6分泌減少導(dǎo)致降低各種小鼠模型中GVHD的發(fā)生率。研究人員認(rèn)為，這是由于減少了由于IL-6引起的炎癥和組織細(xì)胞病變。該概念可以外推至通過中和IL-6來防止移植物排斥。

      托珠單抗是針對IL-6受體的單克隆抗體。目前已獲得FDA批準(zhǔn)用于ZL類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。有文章報道了Tocilizumab在三十六名腎移植受者中ZL慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中的作用?；颊呙吭陆邮?mg / kg托珠單抗（Zda800 mg）ZL6-25個月，同時接受免疫球蛋白，利妥昔單抗和血漿置換，以供體特異性抗體（DSA）進(jìn)行慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。4例患者由于慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)而出現(xiàn)移植物丟失（中位隨訪時間為3.26年，Z長隨訪時間為8年）。接受tocilizumab的患者在6年時的移植存活率顯示為77％，在6年時的患者存活率為91％。此外，免疫顯性DSA在24個月時顯著降低，平均熒光強度（MFI）從約12,000降至7,000。在三十六名患者中，有十三名表現(xiàn)出與感染相關(guān)的副作用。5例患者感染了巨細(xì)胞病毒，2例患者感染了BK，7例患者感染了細(xì)菌。由于感染原因，沒有患者需要停止使用tocilizumabZL。這項研究中提到的其他副作用是心血管并發(fā)癥和低血紅蛋白血癥。

IL-12 / IL-23拮抗劑

       Ustekinumab是一種IL-12 / IL-23YZ劑，可破壞IL-8，干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10），TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達(dá)。有文章報道，IL-12 / IL-23拮抗劑在小鼠模型中減弱慢性心臟同種異體移植排斥的能力。接受IL-12 / IL-23拮抗劑的小鼠具有明顯的慢性同種異體移植排斥反應(yīng)YZ作用，并延長了同種異體移植存活時間。推測這是由于YZT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和IL-17。

IL-15拮抗劑

       人類IgG抗IL-15單克隆抗體HuMax-IL15可以YZ類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者IL-15活性。在接受單劑量HuMax-IL15的患者中未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。接受多次劑量ZL的患者報告有副作用，包括注射部位反應(yīng)，口服抗生素ZL的上呼吸道感染以及流感樣癥狀。需要對固體器官移植受者進(jìn)行多次劑量的進(jìn)一步研究，但I(xiàn)L-15為管理移植受者的排斥反應(yīng)提供了新的ZL靶點。

IL-4拮抗劑

       Dupilumab是針對IL-4α亞基的單克隆抗體，經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于特應(yīng)性皮炎。與亞基結(jié)合后，促炎性細(xì)胞因子，趨化因子和IgE的釋放受到Y(jié)Z。IL-4調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的凋亡，細(xì)胞增殖和基因表達(dá)。通過YZIL-4，可以YZ促炎性細(xì)胞因子的釋放，并且可以限制通過B細(xì)胞活化而產(chǎn)生的抗體。從理論上講，這些作用可防止排斥反應(yīng)并有助于移植物存活。 

      同種異體移植排斥是由于涉及TH細(xì)胞和Treg的各種免疫反應(yīng)引起的。免疫系統(tǒng)的特定細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子會導(dǎo)致炎癥和抗體產(chǎn)生，這是導(dǎo)致同種異體移植損傷和移植受體排斥的已知因素。靶向和YZ細(xì)胞因子有助于細(xì)胞因子的產(chǎn)生或刺激，并且可以防止同種異體移植排斥并增強同種異體移植的存活。使用細(xì)胞因子靶向療法的好處是能夠?qū)⒛壳坝赦}調(diào)神經(jīng)磷酸酶YZ劑，抗增殖劑和類固醇組成的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法引起的不良反應(yīng)降至Zdi。除常規(guī)免疫調(diào)節(jié)劑外，所選的細(xì)胞因子特異性療法可能對復(fù)發(fā)或難治性排斥反應(yīng)患者也有幫助。顯然，進(jìn)行前瞻性研究以鑒定細(xì)胞因子特異性療法在SOT受體中的作用，再與進(jìn)一步的基于精密醫(yī)學(xué)的先進(jìn)機理研究相結(jié)合，并評估這些藥物的安全性和耐受性至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：

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