對仿制藥研發(fā)而言，顆粒粒度是一項關鍵質量屬性之一。很多研究開始關注粒徑對仿制藥和原研藥差異的影響。例如口服固體制劑，有文獻指出，受試制劑和參比制劑在崩解后，形成的API顆粒的粒徑分布不一致，是導致兩者體外溶出曲線差異較大的原因之一，并且多是受試制劑粒徑大于參比制劑。為了得到更好的溶出效果，文獻建議國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)有效降低API粒徑。

早期很多文獻都報道了采用微粉化技術獲得更小粒徑的原料藥，可以大大提高難溶性藥物制劑的溶出度。例如頭孢地尼顆粒原料藥微粉化處理后確實可以提高溶出度^[1]。如下表顯示微粉化顆粒在不同溶出介質中均顯示出與原研的相似性。

▲ 不同溶出介質中不同粒徑樣品相對于原研藥的溶出曲線相似性評價

隨后很多研究發(fā)現(xiàn)，如果只是簡單的進行了微粉化處理，而沒有對微粉化后粉體粒度減小帶來的影響做進一步分析，這顯然是不夠的。

例如有文獻研究微粉化對鹽酸小檗堿原料藥制品溶出度的影響^[2]，采用超微粉碎機對鹽酸小檗堿進行粉碎，控制粉碎時間得到不同粒徑大小的粉末。從下圖可以看到溶出快慢次序為：粉碎4min＞粉碎2min＞粉碎6min＞粉碎9min＞粉碎18min＞原始粉末。說明經(jīng)粉碎后的鹽酸小檗堿溶出效果均比原始粉末好。但是隨著粉碎時間的延長(粒徑逐漸變小)，溶出速率反而變慢。由此可見如果只是為了提高溶出度，粒度也并不是越小越好。

▲ 粉碎時間及溶出率

通過微粉化處理會使得原料藥的平均粒徑變小，從而使得其表面積增大，溶解速率增加，能一定程度的改善藥物的溶出度。

微粉化技術的應用并未改變原藥材的主要官能團結構，當減小的一定程度后，如果粒徑太小，反而影響超微粉體的溶出效果。一方面，藥物顆粒粒徑較小時，對后續(xù)壓片、造粒等工藝效果有影響，此時總的表面能較高，體系不穩(wěn)定，粒子有團聚趨勢（疏水團聚），反而有可能降低有效溶出表面積，降低溶出速率。另一方面，對于疏水藥物而言，附著于粒子表面的空氣會阻止水分對其表面的浸潤（表面能的影響），當減小粒徑時，這種作用會更明顯。

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把原料藥進行粉碎處理，通過粉碎時間的控制使粉體的整體粒度減小，這是最簡單易行的，并且從上面的例子可以看到不難找到一個溶出最快的粉碎時間參數(shù)，因此早期對原料藥的粒度控制較多采用這種粗糙的辦法。

前面的論述有提到，很多仿制藥溶出不能“等效”原研藥，一個很重要的原因是未重視原料藥的粒度分布，未能嚴格把控粉碎后的粒度分布范圍，從而造成溶出不一致。而且溶出最快并不等同于藥效最大化，不同的片劑對溶出度有不同的要求。

比如下圖這個例子^[3]，D90分別為30um、45um、60um的三個樣品，與對照品溶出最相似的是45um這個樣品。而溶出最快的30um樣品反而不是需要的。可見，粒度對溶出的影響很大，并不是簡單的進行粉碎處理就可以的，應該要了解溶出合格的原料藥的整體粒徑分布，才能進一步指導工藝。

▲ 不同溶出介質中不同粒徑樣品相對于原研的溶出曲線相似性評價

藥物在人體內(nèi)的吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速率極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。

所以，為避免因忽視粒度而出現(xiàn)的低生物利用度產(chǎn)品及避免因粒度控制不當帶來的不安全，在原料藥生產(chǎn)中對粒度有著嚴格的要求。原料藥的粒度應該控制在不同的粒度段，以達到藥效最大化。

特別是對于難溶性藥物來講，其藥物的粒度分布是影響藥品溶出的最重要因素。因此，需要考察何種粒度下，仿制藥在體外的溶出與原研藥擬合度最高? 何種粒度下，仿制藥在體內(nèi)與原研藥有著類似的體內(nèi)性能? 因此粒度的準確測定與控制就顯得尤為重要。

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