ICH確定新的穩(wěn)定性試驗條件的背景介紹 藥學(xué)組 張明平 霍秀敏 2003年2月，ICH發(fā)布了在第和第氣候區(qū)藥品注冊的穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則，這將是ICH成員國共同遵循的規(guī)范和標準1993年10月頒布的 ICHQ1AZ初只是為其三個創(chuàng)始成員設(shè)定的，并不適用于地球上其他氣候條件更嚴酷的地區(qū)新修訂的指導(dǎo)原則包括了潮濕炎熱的第氣候區(qū)和干燥炎熱的第氣候區(qū) 一為什么長期穩(wěn)定性試驗條件選擇30/RH65%，而不是30/RH70%？ WHO確定第氣候區(qū)穩(wěn)定性試驗條件是經(jīng)過了反復(fù)的科學(xué)驗證 [醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]首先列出屬于第氣候區(qū)的幾條標準：1室外年平均溫度高于22；2計算年平均溫度高于24；3年平均水蒸氣壓高于15毫巴 表1為在第氣候區(qū)中選出的12個具有代表性的城市，表2為在第氣候區(qū)中隨機選出的11個城市，表3為12個代表城市和11個隨機選出城市的平均值可見，選定的12個代表城市與隨機選出的11個城市的數(shù)值具有很好的相似性這一結(jié)果反過來也證明了Z初選定的12個城市是極具代表性的，同時，也證明了選定的穩(wěn)定性試驗條件可以適用于包括東亞，東南亞，南美和非洲的赤道地區(qū)在內(nèi)的第氣候區(qū) 表1 第氣候區(qū)中選出的12個具有代表性的城市表2 第氣候 區(qū)中隨機選出的11個城市 表3 上述23個城市的平均值 第氣候區(qū)的平均測量溫度為26.3，平均熱力學(xué)溫度為27.1，將長期穩(wěn)定性試驗的溫度設(shè)定為30，還有一個安全的緩沖目前這個設(shè)定溫度已被第氣候區(qū)和第氣候區(qū)的政府廣泛接受還要為這些地區(qū)的長期穩(wěn)定性試驗設(shè)定一個相對濕度值在溫度確定為30的情況下，空氣中的水分就必須是個恒定值當我們使用第氣候區(qū)的平均濕度值（0.016319kg/kg）時，30的相對濕度就是61.3%（RH＝100×PD /PS 其中PD為水蒸氣的分壓，PS 為在指定溫度下的飽和水蒸氣壓）因此，第氣候區(qū)的長期穩(wěn)定性試驗條件就設(shè)定為30/RH65%，浮動范圍2/RH 5% 二為什么采用30/RH65%，而不是 30/RH60%作為中間試驗條件？ 為了減少穩(wěn)定性試驗中對保持不同溫度和濕度的測試樣品數(shù)量的要求，2003年2月ICH頒布的新版ICH Q1A（R）中規(guī)定中間試驗條件為30/RH65%，而不是30/RH60%此結(jié)果是基于RH65%和RH60%對穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的影響可以忽略不計的基礎(chǔ)上 如果測試樣品在加速試驗（40/RH75%）條件下6個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生顯著變化，建議在中間試驗（30/RH65%）條件下進行至少12個月的穩(wěn)定性試驗 三為什么采用 （50/環(huán)境濕度）作為更為劇烈的穩(wěn)定性試驗條件？ 除了長期穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則外，ICH還頒布了一些特別的試驗方法以適應(yīng)特殊運輸條件和氣候地區(qū)的要求例如，為了驗證藥品在特別干熱環(huán)境下的穩(wěn)定性，用1批樣品在（50/環(huán)境濕度）條件下進行Z多3個月的穩(wěn)定性試驗在此情況下，溫度比加速試驗高了10度，濕度與真實環(huán)境相同，且濕度可能會非常低，甚至低于10%在此條件下考察測試樣品耐干熱的情況根據(jù)此項試驗結(jié)的水分下降，16/RH60%比31/RH70%和41/RH84%條件下吸收更多的水分；2溫度在31以上，吸收的水分可能少于溫度相對較低，但濕度恒定的情況，這是因為高溫條件下水的解吸過程也加快；3在30以上，多數(shù)固體制劑的解吸比吸附進行得要快 從格林試驗中我們得到如下結(jié)論：130以下可以避免水過快地解吸；2高濕可以促進水的吸收，但高于80%便無實際意義，反而會使測試裝置被微生物污染；3 27/RH79%條件下吸水Z多 另一個試驗是將對濕敏感的藥物放在敞開的有蓋培養(yǎng)皿中，置于25/RH65%30/RH70%和25/RH80%的條件下4個星期后，25/RH80%條件下樣品的主藥含量下降了10%；而另外兩個條件下樣品的含量則沒有變化因此，25/RH80%是極端高濕環(huán)境的Zyou化條件 為測試產(chǎn)品在極端高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性，建議擬上市包裝的一批樣品在25/RH80%的條件下進行Z多 3個月的穩(wěn)定性試驗另外，作為對比還可以測試同樣條件下除去包裝樣品和完全密封包裝樣品如雙層鋁箔）的穩(wěn)定性