藥品冷凍干燥原理

       原理:指把藥品溶液在低溫下凍結，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結束后再進行解吸干燥，除去部分結合水的干燥方法。該過程主要可分為:藥品準備、預凍、一次干燥(升華干燥 )和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五個步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復到凍干前的狀態(tài)。

技術優(yōu)勢

與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的

優(yōu)點和特點:

• 藥液在凍結前分裝，劑量準確；

• 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質保留下來；

• 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質，同時能因缺氧而滅菌或抑制某些細菌的活力;

• 凍結時被干燥藥品可形成“骨架”，干燥后能保持原形，形成多孔結構而且顏色基本不變;

• 復水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài);

• 脫水徹底，適合長途運輸和長期保存。
  

凍干曲線設計（預凍過程）

凍干曲線設計（升華干燥）

凍干曲線設計（解析干燥）

四環(huán)凍干產品系列

關于四環(huán)凍干

       四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學儀器廠有 限公司技術研發(fā)和管理負責人擔任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設備及解 決方案的服務供應商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務理念，個性服務、創(chuàng)新設計、高效處理、可靠保障，可根據用戶需求提供 和設計單個或多個符合 GMP 相關標準的凍干設備配套系統(tǒng)，如負壓和無菌隔 離器、自動進出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 我們以共贏發(fā)展為本，技術服務為根，在臻于完善中與眾不同，在持續(xù)發(fā) 展中追求卓越。 

個性服務：

專業(yè)溝通，科學分析，根據用戶需求和物料 特性提供精準設備方案。

創(chuàng)新設計：

需求牽引，高端配置，結構緊湊，操作維護簡單。

高效處理：

數(shù)字全程控制，實現(xiàn)系統(tǒng)優(yōu)化，物料凍干高效。

技術保障：

快捷高品質的全壽命質量周期服務，保障產 品穩(wěn)定可靠安全運行。

#01 退火工藝參數(shù)的設計：

依據預凍過程和退火的原理可知，退火涉及三個關鍵工藝參數(shù):退火溫度，退火維持時間，退火后降溫時間。

根據熱力學原理，退火溫度應高于最大濃縮液玻璃化轉變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’，因為只有高于此溫度時，已固化的非晶相才會回復成溶液狀態(tài)，促進非晶態(tài)溶液中的水和其他物質重新結晶。有的文獻認為應小于或等于共熔溫度，因為在此溫度才更有利于重結晶，而有的重結晶現(xiàn)象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。

甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線

退火維持時間，應該由溶質的結晶性質，退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定，因此目前還沒有合適的數(shù)學模型。

#02 退火的意義：

退火能夠促進結晶增長，擴大升華孔道，減小升華阻力，縮短凍干時間，并且容易獲得優(yōu)雅的外觀。有實驗研究表明，2%甘露醇凍干后的橫截面，在-3℃退火4小時后，孔徑由原來90μm變成了120m孔，初次干燥時間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預凍速率凍干后粉餅區(qū)別)

初次凍結過程由于成核溫度的差異產生不同的晶粒形態(tài)和大小，從而使升華干燥不均勻，退火過程中的重結晶可減小這種差異，使產品更加均一。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中可結晶物，提高非晶相Tg’，如甘氨酸和蔗糖(1:1）配方在-20°℃下退火，可使甘氨酸結晶析出，產品的Tg’由-44℃升高至-33℃，而且充足的結晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進行初次干燥，依然能維持良好的外觀，這樣就能大大提高允許的干燥溫度，縮短凍干周期。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中的水分，使其重結晶，而使解析干燥變得容易。同時使凍干粉Tg升高，從而提高穩(wěn)定性。但是需要注意的是，退火過程會造成冷凍濃縮液相分離，濃縮液中蛋白質在固液界面處可能發(fā)生變性。

總結

應用QbD的理念，在設計凍干工藝過程中，預凍階段是否退火及退火工藝參數(shù)的是必須要考慮的內容，可以通過溶質的性質，裝填體積等信息及DSC熱分析，電鏡掃描等檢測結果進行綜合考慮。一個經過良好設計的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期，而且能夠提高凍干粉的穩(wěn)定性。

四環(huán)凍干機

四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學儀器廠有 限公司技術研發(fā)和管理負責人擔任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設備及解 決方案的服務供應商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務理念，個性服務、創(chuàng)新設計、高效處理、可靠保障，可根據用戶需求提供 和設計單個或多個符合 GMP 相關標準的凍干設備配套系統(tǒng)，如負壓和無菌隔 離器、自動進出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 

我們以共贏發(fā)展為本，技術服務為根，在臻于完善中與眾不同，在持續(xù)發(fā) 展中追求卓越。

前言

冷凍干燥工藝三個步驟：

預凍

—次干燥

二次干燥

其中預凍階段除了將液體凍結為固體，還有將溶質與溶液通過相變進行分離的作用，因此一個好的預凍工藝不僅決定了后續(xù)步驟中干燥的效率，也會影響產品的關鍵質量屬性（如：產品的水分，復溶速率等）。而在預凍工藝的設計中，退火是優(yōu)化凍干工藝非常重要的一個手段。

預凍過程介紹

在退火程序開始前，溶液已經經歷了一次預凍過程被凍結成固體，此時固體的組成對研究退火工藝至關重要?？梢酝ㄟ^二元相圖進行簡要的描述預凍過程。

階段一：

(A→B→C→D)溶液從室溫A開始降溫，到達冰點B，由于無晶核存在，不發(fā)生結晶，從而形成過冷溶液，當?shù)竭_C點時，形成晶核，發(fā)生結晶，整個溶液溫度會回到冰點D點讓水繼續(xù)結晶。

階段二：

(D→Te)隨著水結晶增多，未凍結相溶質濃度增大，當?shù)竭_共晶點Te時，理論上會形成共晶體，但是實際上會有部分溶液無法形成共晶（根據溶質性質，形成共晶的比例會不同)

階段三：

(Te→E→Tg’）非晶態(tài)溶液繼續(xù)降溫形成過飽和溶液，最終在Tg’點完全固化，形成玻璃體，同時玻璃體中也會包含部分未來得及結晶的水分子即結合水。

階段四:

(Tg’→F）進一步降溫，這時結晶相和非晶相比例不會改變，此時形成了一個即有水的冰晶，共晶體，玻璃體的混合物。

以上的四個階段都是理想的狀況，而實際的預凍過程會更加復雜，預凍速率的加快會加重這種復雜程度，首先有部分水分子沒有來得及按照理想狀況形成晶格，而被包裹進非晶相溶液中；其次結晶快速生長會將非均相溶液分散隔絕開，不同區(qū)域內溶質濃度、性質區(qū)別也很大，如表面富集現(xiàn)象。

退火的原理

退火程序是將已凍結樣品由溫度F點升高到一定溫度維持，再降低到F點凍結的過程。

從動力學角度來看，退火過程遵循吉布斯-居里-烏洛普的表面能理論：晶體的平衡形狀應該是使晶體單位體積具有最小的總表面積自由能，簡單來說就是表面積；體積比值趨向于最小化，即小的體積變成大體積，片狀變成球狀或圓柱狀。

從熱力學角度來看，退火過程中存在兩個變化，非晶態(tài)物質在高于Tg’時粘度會隨溫度升高而降低，從而發(fā)生流動、聚合；晶態(tài)的物質，小的冰晶分子會向大的冰晶遷移。

四環(huán)凍干機

四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學儀器廠有 限公司技術研發(fā)和管理負責人擔任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設備及解 決方案的服務供應商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務理念，個性服務、創(chuàng)新設計、高效處理、可靠保障，可根據用戶需求提供 和設計單個或多個符合 GMP 相關標準的凍干設備配套系統(tǒng)，如負壓和無菌隔 離器、自動進出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 

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