為促進(jìn)生產(chǎn)效率提升，降低生產(chǎn)成本，實現(xiàn)精益生產(chǎn)的目標(biāo)。優(yōu)普生產(chǎn)制造ZX于6月21日開展精益生產(chǎn)ZT培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容從浪費(fèi)的定義、分類、產(chǎn)生原因、識別與消除方法方面展開。優(yōu)普生產(chǎn)總監(jiān)陸剛、廠部行政及生產(chǎn)管理層參與了此次培訓(xùn)，培訓(xùn)結(jié)束后大家相互交流并發(fā)表了自己的看法。

多年來，由于需要等待QC結(jié)果，制藥 用水的放行一直面臨著風(fēng)險。這是因為制藥 用水檢測既費(fèi)時又費(fèi)力，需要分析人員從水回路中分離樣本進(jìn)行實驗室評估，而微生物限度等檢測要等幾天時間才能知道結(jié)果。即使藥典檢測無需等待數(shù)日——如內(nèi)毒素、總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率，但在效率和減少人為誤差方面仍有許多不足之處。等待檢測結(jié)果可能會迫使人們選擇冒險放行制藥 用水或推遲生產(chǎn)，這兩者都可能付出高昂代價。制藥企業(yè)需要更簡單、更高效的分析檢測解決方案來對制藥 用水檢測進(jìn)行精益管理并提高過程效率。隨著過程分析技術(shù)（PAT）以及創(chuàng)新的儀器和軟件的引入，精益實驗室現(xiàn)在變得觸手可及。

藥典制藥 用水檢測和PAT

藥典制藥 用水檢測要求檢測四個參數(shù)：電導(dǎo)率、TOC、內(nèi)毒素和微生物限度?？刂七@四個參數(shù)可確保制藥所有領(lǐng)域用水的純度。最近，已經(jīng)開發(fā)了一些技術(shù)來更好地支持和簡化制藥生產(chǎn)用水的放行，并提高PAT的采用率，以提高效率。例如，用于TOC和電導(dǎo)率的實時放行檢測（RTRT，Real-time Release Testing）、用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測（BET，Bacterial Endotoxins Testing）的微流體技術(shù)以及用于微生物限度檢測的快速微生物方法（RMMs，Rapid Microbiological Methods），都可以用于對QC實驗室流程進(jìn)行精簡并減少與水質(zhì)檢測相關(guān)的人為干擾。通過采用精益實驗室做法/PAT，制藥企業(yè)可從流程效率的提高、產(chǎn)品上市速度的加快、分析人員工作量的減少以及最大化可持續(xù)發(fā)展中獲益，同時又能保持?jǐn)?shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性。

TOC、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素和微生物限度檢測

實驗室、旁線和在線檢測

如果您正在尋找切實可行的步驟來精簡制藥 用水檢測過程，就需要考慮檢測的方方面面，如：樣品處理、儀器能力、數(shù)據(jù)審查、過程和可持續(xù)性?；谀壳暗目捎眉夹g(shù)，精益實驗室可采用實驗室檢測、旁線檢測或在線檢測，每種檢測方法都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)。

實驗室樣品檢測的缺點(diǎn)是可能會引入污染物，延遲生產(chǎn)用水的放行，有條件的放行可能會帶來風(fēng)險。實驗室檢測的替代方法包括旁線檢測和在線檢測。如果經(jīng)過適當(dāng)驗證，可將在線檢測用于實時放行檢測（RTRT），即采用經(jīng)過驗證的在線記錄儀表對生產(chǎn)用水實時放行。RTRT維持一個閉環(huán)系統(tǒng)，通過消除人為因素來確保過程和樣品的完整性。正如您想象的那樣，從實驗室檢測向旁線檢測和在線檢測過渡，能夠降低制藥 用水檢測所需的勞動力和耗材。從長遠(yuǎn)來看，可以通過更少的資源和材料來節(jié)省時間和金錢，并優(yōu)化效率。

TOC與電導(dǎo)率 

最常用的方法是在實驗室使用TOC分析儀和電導(dǎo)率探頭進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率測量。這需要從不同的使用點(diǎn)分離樣本，以便在實驗室進(jìn)行分析。分離樣品、將樣品轉(zhuǎn)移到實驗室并進(jìn)行分析這一系列過程不僅勞動強(qiáng)度大，成本高，而且還會引入污染物，導(dǎo)致檢測結(jié)果假性合格或不合格（OOS）。為了減少對電導(dǎo)率和TOC進(jìn)行常規(guī)取樣和分析，許多最終用戶正在向RTRT過渡。

對于電導(dǎo)率和TOC分析，有三種情況可以使用在線儀表：（1）用于過程/藥典監(jiān)測；（2）用于過程控制和理解；（3）用于藥典監(jiān)測、放行、過程控制和理解。RTRT涉及在所有三種情況中使用在線儀表，并允許實時監(jiān)測和放行制藥級用水用于生產(chǎn)。這需要進(jìn)行額外驗證，從而在根本上提高在這三種情況中使用在線儀表的信心。

內(nèi)毒素

如何精簡內(nèi)毒素檢測的實驗室分析？目前為止，在過去的40年中鱟試劑檢測幾乎沒有創(chuàng)新，并且現(xiàn)今大多數(shù)檢測仍采用耗時的傳統(tǒng)方法。而現(xiàn)在，有了更好的新方法。采用向心微流體平臺的自動化分析能夠提供最簡單的內(nèi)毒素自動化檢測，節(jié)省大量時間并減少出錯機(jī)會。隨著這項技術(shù)在Sievers Eclipse內(nèi)毒素檢測儀中的引入，內(nèi)毒素分析實現(xiàn)了自動化，同時完全符合藥典要求。

微流體檢測的好處

5-10分鐘設(shè)置時間

與96孔微孔板相比，移液步驟減少了89%（從242減少至不到30），提高了員工的可持續(xù)性

與傳統(tǒng)方法相比，培訓(xùn)大大降低

鱟試劑用量減少90%

自動創(chuàng)建與加載標(biāo)準(zhǔn)曲線

自動創(chuàng)建與加載陽性產(chǎn)品對照（PPC）

與傳統(tǒng)96孔微孔板一樣，微流體系統(tǒng)能夠使您開展相同的生物化學(xué)反應(yīng)，但人工工作量更小，一致性更高，試劑消耗更少。預(yù)加載的標(biāo)準(zhǔn)品和PPC用于自動形成標(biāo)準(zhǔn)曲線和PPC峰值，為您節(jié)省大量時間，減少移液步驟和出錯機(jī)會。

通過引入微流體技術(shù)，您還可以降低冷藏室存儲量并降低實驗室占地面積。Eclipse微孔板可以在室溫下存儲，因此無需在2-8℃冰箱中占用額外空間。Eclipse分析儀比典型96孔微孔板讀數(shù)器或機(jī)器人系統(tǒng)更小且更加緊湊，這樣就可以提供更多的桌面空間。Eclipse內(nèi)毒素檢測軟件還允許設(shè)置客戶端服務(wù)器，因此可以遠(yuǎn)程審查和簽署內(nèi)毒素數(shù)據(jù)，最大限度減少親臨實驗室的需要。

微生物限度

自19世紀(jì)晚期瓊脂開始被用作生長培養(yǎng)基以來，微生物的生長和計數(shù)基本上沒有發(fā)生變化。由于其可靠性和準(zhǔn)確性，微生物限度檢測歷來依賴瓊脂平板對制藥 用水中的微生物進(jìn)行量化。盡管采用藥典規(guī)定的微孔板計數(shù)來確定活微生物是可靠的，但其耗時耗力，通常需要至少兩名分析人員。超純制藥 用水的微生物限度檢測需要繁殖培養(yǎng)數(shù)日才能用瓊脂平板讀取。通常人工記錄結(jié)果，這為數(shù)據(jù)可靠性缺口留下了機(jī)會。由于精確的平板計數(shù)需要時間，在微生物限度結(jié)果出來之前，大多數(shù)制藥 用水在被放行時具備風(fēng)險。

為了降低風(fēng)險和減少微生物限度檢測的時間，快速微生物方法（RMM）正在微生物限度行業(yè)興起。與藥典平板計數(shù)相比，RMM能夠更快地提供生物學(xué)結(jié)果。RMM可以在不到一個小時內(nèi)返回結(jié)果。

通過在實驗室中引入RMM，您可以通過以下方式改進(jìn)您的流程：

縮短返回結(jié)果的時間

降低污染事件的風(fēng)險

在每個階段監(jiān)控流程

對水的放行更具有信心

結(jié)論

制藥 用水檢測不必如此耗時和困難。隨著實驗室實施PAT并朝著更精簡的流程發(fā)展，藥典檢測可以得到優(yōu)化和簡化，而不會對法規(guī)要求造成影響。向精益實驗室過渡的重要轉(zhuǎn)變包括：采用PAT技術(shù)、減少人為因素和出錯機(jī)會以及采用更高效的工作方法——實驗室檢測、旁線檢測或在線檢測。當(dāng)采用合適的工具并提供有效的支持時，簡化實驗室流程并轉(zhuǎn)向?qū)崟r放行檢測很容易實現(xiàn)，將為您節(jié)省大量的時間和資源。

*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年9/10月刊，作者：Briana Nunez、Hayden Skalski、Kaitlyn Vap，本文有所修改。

       總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率是確保制藥水質(zhì)的關(guān)鍵因素。在傳統(tǒng)上，人們在實驗室中分別測量 TOC 和電導(dǎo)率，需耗費(fèi)大量人力和時間。 Sievers* M9 系列 TOC 分析儀可以對單個樣品瓶同時進(jìn)行 TOC 和電導(dǎo)率測量，大大節(jié)省時間和資源。

更簡單，更輕松，更快捷

簡化藥典實驗室檢測程序，節(jié)省了實驗室的 USP <645> 第1階段電導(dǎo)率測試所需的時間、人力和數(shù)據(jù)處理量。

M9提供：

? 合并的藥典檢測 

? 更快的分析，增加樣品通量 

? 過程分析技術(shù)（PAT）合規(guī) 性的可擴(kuò)展平臺 

? 提高 21 CFR Part 11 合規(guī)性調(diào)查報告的可追溯性

同時測量TOC和電導(dǎo)率可以 節(jié)省分析時間，提高生產(chǎn)效率，節(jié)省資金。

M9便攜式總有機(jī)碳TOC分析儀產(chǎn)品特點(diǎn)

兩分鐘樣品分析時間

可用于在線監(jiān)測、吸取樣品，或配合Sievers自動進(jìn)樣器在實驗室里使用

輕巧、緊湊的設(shè)計，IP-21防護(hù)等級，適合現(xiàn)場應(yīng)用

自動進(jìn)行校準(zhǔn)、驗證和數(shù)據(jù)分析等操作

試劑自適應(yīng)功能可自動確定每個樣品的Z 佳流速

非常適合各種樣品基質(zhì)和濃度

極少的預(yù)防性維護(hù)（通常每年只需幾個小時）

12個月的校準(zhǔn)穩(wěn)定期

可選擇“階段1”電導(dǎo)率測試能力，用于同步檢測TOC和電導(dǎo)率

可選的Turbo加速模式，分析時間僅需4秒