確定最適合您的機會和挑戰(zhàn)

制藥企業(yè)不斷面臨進行清潔驗證的挑戰(zhàn)。以下是確保實施成功、合規(guī)清潔驗證的五種方法。

01  為您的清潔程序確定合適的技術(shù)和最有效的部署方案（實驗室、在線、旁線）

了解您的清潔過程。為清潔過程選擇正確的技術(shù)是成功實施清潔驗證的關(guān)鍵。對于清潔驗證，有許多常用的分析方法。

 專屬性方法 

如在清潔過程中對特定分析物進行UV/VIS或HPLC試驗。盡管可以對目標(biāo)分析物進行檢測并使人們確信目標(biāo)分析物已經(jīng)清洗干凈，但這些測試無法檢測到可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、效能或安全的其它化合物，如降解物或洗滌劑。這種類型的分析僅限于在實驗室使用。

 非專屬性方法 

如總有機碳TOC分析法，與專屬性方法相比，可對清潔度有更全面的了解。TOC法不只是檢測一種分析物，而是通過采用一種方法來檢測清潔劑、降解物、API和賦形劑。TOC還可根據(jù)您的工藝提供多種ZJ部署方案（實驗室、在線、旁線）。

了解有關(guān)ZJ部署方案，

長按識別二維碼，獲取更多信息。

02  簡化方法驗證和儀器確認(rèn)

需要進行方法驗證和儀器確認(rèn)，以表明方法參數(shù)適當(dāng)，并且儀器適用于該方法。盡管這些對于清潔程序的成功與否至關(guān)重要，但方法驗證和儀器確認(rèn)并不一定非得很復(fù)雜。

開發(fā)一種合適的方法來提供充分的化合物回收率、線性、穩(wěn)固性和專屬性數(shù)據(jù)，并設(shè)定合適的接受標(biāo)準(zhǔn)。重要的是要證明這些分析數(shù)據(jù)滿足要求，并確保所選擇的技術(shù)能夠滿足可靠的方法開發(fā)需求。方法開發(fā)和驗證應(yīng)本著實用性、可實現(xiàn)、可驗證并具有說服性原則。

對儀器進行全面確認(rèn)，以驗證儀器的安裝、操作和性能滿足其預(yù)定的用途要求。一些儀器制造商會提供相關(guān)文件和服務(wù)來協(xié)助您全面完成儀器確認(rèn)工作。

03  選擇ZJ消耗品，以實現(xiàn)ZJ回收率和樣品可靠性

樣品瓶和標(biāo)準(zhǔn)品等消耗品會對分析方法的成敗產(chǎn)生極大影響。請確保您為清潔工藝選擇可追溯、合規(guī)和和合適的消耗品。

應(yīng)該定期對系統(tǒng)進行挑戰(zhàn)，以確保方法的適用性。選擇濃度合適的一種或多種化合物，以反映您的清潔工藝，并且對清潔驗證使用的儀器進行適當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)。

一些供應(yīng)商會提供特殊消耗品，以提高驗證方法成功實施的概率。例如，如果您的工藝涉及到蛋白質(zhì)檢測，則對TOC樣品瓶進行預(yù)先酸化可大大提高經(jīng)常被漏報的粘性蛋白質(zhì)的回收率。在開發(fā)檢測方法時，請考慮此類解決方案。

在線分析相較于實驗室分析，可以降低使用樣品瓶的成本并提高樣品的可靠性。自動化分析在一定程度上消除了取樣誤差，同時節(jié)省了金錢和時間。

04  利用數(shù)據(jù)來控制、深入了解和優(yōu)化清潔工藝

選擇能夠生成可信、可驗證并用于故障排除和重要CGMP決策數(shù)據(jù)的技術(shù)。如果數(shù)據(jù)沒有經(jīng)過驗證且不準(zhǔn)確，就很難深入了解和控制清潔工藝。

擁有準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)可以使人們對結(jié)果充滿信心，并以此做出重大質(zhì)量決策。如果采用TOC，在選擇具體TOC技術(shù)進行清潔驗證時應(yīng)格外小心，因為某些技術(shù)不適合用于精確分離和檢測。

TOC分析儀提供了可以洞悉清潔工藝的三個單獨的數(shù)據(jù)，以ZZ實現(xiàn)對清潔工藝的控制、深入了解和優(yōu)化。一個樣品分析可以給出無機碳、總有機碳和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)。通過這些數(shù)據(jù)可用于確定清潔工藝失敗的根本原因，采取糾正和預(yù)防措施或優(yōu)化清潔周期。

05  數(shù)據(jù)可靠性

在CGMP設(shè)置中，數(shù)據(jù)可靠性比以往任何時候都重要，在清潔驗證中實施分析技術(shù)時必須考慮數(shù)據(jù)可靠性。

FDA已經(jīng)對采用相關(guān)分析方法時不遵守數(shù)據(jù)可靠性標(biāo)準(zhǔn)多次發(fā)出了警告函。具體來說，當(dāng)采用HPLC時，常見的問題是沒有對峰值進行積分或沒有對鬼峰產(chǎn)生的原因進行調(diào)查。在清潔驗證中出現(xiàn)未知峰不可避免，但必須對其進行徹底調(diào)查并記錄。

使用TOC進行清潔驗證不僅可以全面了解清潔度，并且一些分析儀還完全符合21 CFR 第11部分規(guī)定的要求和數(shù)據(jù)可靠性準(zhǔn)則。數(shù)據(jù)應(yīng)保存在安全的數(shù)據(jù)庫中，能夠隨時訪問，所有工作均應(yīng)保存在安全審核記錄中。在利用數(shù)據(jù)做出重要質(zhì)量決策時，需要制定和實施強有力的程序來保證數(shù)據(jù)的可靠性和安全性。

當(dāng)采用在線TOC分析進行清潔驗證時，由于不存在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄、打印和未驗證數(shù)據(jù)傳輸?shù)沫h(huán)節(jié)，因此具有更高的數(shù)據(jù)安全性和可靠性。

       TOC測定是FDA接受的用于清潔驗證的方法，絕大多數(shù)情況下不受到基質(zhì)組分影響，并提供定量，快速的結(jié)果，檢測限低。

       acquray系列的模塊化概念滿足了各個實驗室用于棉簽樣本的使用需求。如果該化合物不溶于或幾乎不溶于水（如環(huán)丙沙星或阿托品），就需要使用一種方法——擦拭分析。在“擦拭分析”中，可以利用acquray TOC的固體模塊，在400°C下分析玻璃纖維或石英棉制成的棉簽上的碳濃度，通過下表可以看出能獲得優(yōu)異的精密度(見表2)。

表1. 利用acquray TOC固體模塊分析固體活性物質(zhì)的回收率

       用acquray TOC固體模塊進行擦拭分析顯示所有樣品都有ji好的回收率。

靈敏度

       acquray TOC固體TOC模塊，檢測限是 2 ug 碳。 0.3149 mg 胱氨酸（相當(dāng)于102 ug C）的樣品重量仍可獲得良好的檢測峰，該峰與基線明顯分離（見圖1）。

圖1. 0.3149 mg胱氨酸樣品的出峰圖

結(jié)論

       綜上所述， acquray系列固體TOC模塊是清潔驗證中TOC分析的理想解決方案。

標(biāo)題：滲透壓儀需要驗證嗎？

在科學(xué)實驗和工業(yè)應(yīng)用中，滲透壓儀是一種重要的儀器設(shè)備，用于測定溶液的滲透壓值。由于滲透壓儀的精度和準(zhǔn)確性直接影響實驗結(jié)果的可靠性與數(shù)據(jù)的有效性，因此它的校準(zhǔn)和驗證工作顯得尤為重要。本文將深入探討滲透壓儀是否需要進行驗證，以及驗證的意義、方法和必要性，幫助讀者全面了解如何確保儀器的準(zhǔn)確性，保障實驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信度。

滲透壓儀驗證的重要性

滲透壓儀通常用于測量溶液的滲透壓，這一數(shù)據(jù)在生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域中具有重要應(yīng)用。滲透壓值的準(zhǔn)確性直接影響著實驗的結(jié)論和工業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量控制。如果儀器未能經(jīng)過驗證，可能會導(dǎo)致數(shù)據(jù)誤差，進而影響到產(chǎn)品的質(zhì)量或研究的正確性。尤其在高要求的科研實驗和制藥行業(yè)，驗證滲透壓儀不僅是確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的手段，更是合規(guī)和質(zhì)量管理體系的一部分。

滲透壓儀的驗證過程

1. 儀器出廠驗證 滲透壓儀在出廠時通常會進行初步的校準(zhǔn)和驗證。此時，儀器的基本性能如準(zhǔn)確性、線性響應(yīng)等會得到測試。由于設(shè)備在使用過程中可能出現(xiàn)性能變化，因此，僅依賴出廠驗證無法保證長期準(zhǔn)確性。

2. 定期校準(zhǔn)與驗證 滲透壓儀在長期使用后需要定期進行驗證。定期校準(zhǔn)和驗證可以幫助識別和糾正儀器在使用過程中的任何誤差。驗證通常包括校準(zhǔn)溶液的使用、交叉驗證法的應(yīng)用、設(shè)備環(huán)境條件的檢查等步驟，以確保儀器持續(xù)保持其測量精度。

3. 使用標(biāo)準(zhǔn)樣品 為了確保滲透壓儀的準(zhǔn)確性，使用已知滲透壓值的標(biāo)準(zhǔn)樣品進行驗證是一種常見方法。通過對比儀器測得的滲透壓值與標(biāo)準(zhǔn)值，能夠及時發(fā)現(xiàn)儀器的偏差，從而采取相應(yīng)的校準(zhǔn)措施。

滲透壓儀驗證的必要性

1. 保證實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性 滲透壓儀的驗證可以有效排除因儀器問題造成的數(shù)據(jù)偏差，從而確保實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。無論是科研還是工業(yè)生產(chǎn)，準(zhǔn)確的滲透壓數(shù)據(jù)都是進行進一步分析和決策的基礎(chǔ)。

2. 符合法規(guī)要求 在某些行業(yè)，尤其是藥品生產(chǎn)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，儀器的驗證是必須符合國際標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求的。定期驗證不僅能確保儀器的性能，還能確保產(chǎn)品的質(zhì)量符合相關(guān)的法律法規(guī)要求，避免不必要的風(fēng)險。

3. 提高數(shù)據(jù)可靠性 通過驗證，能夠消除因儀器不準(zhǔn)確而產(chǎn)生的誤差，保證數(shù)據(jù)的可靠性。這對于需要長期積累數(shù)據(jù)的實驗尤其重要，例如在藥品研發(fā)過程中，數(shù)據(jù)的持續(xù)性和準(zhǔn)確性直接決定著研究的成功與否。

如何進行滲透壓儀驗證

滲透壓儀的驗證通常需要專業(yè)技術(shù)人員和精確的測試設(shè)備。驗證過程涉及以下幾個步驟：

• 校準(zhǔn)溶液的選擇與使用：根據(jù)儀器的類型和所測量的溶液種類選擇適合的校準(zhǔn)溶液。
• 環(huán)境條件的控制：溫度、濕度等因素會影響滲透壓測量的準(zhǔn)確性，因此需要對實驗環(huán)境進行嚴(yán)格控制。
• 交叉驗證法：通過與其他已知準(zhǔn)確性的儀器進行對比，確保儀器的測量結(jié)果無誤。

通過這些驗證手段，可以確保滲透壓儀始終處于佳工作狀態(tài)，避免因設(shè)備誤差導(dǎo)致的實驗失誤。

結(jié)論

滲透壓儀的驗證不僅是確保儀器性能的關(guān)鍵，也是保證科研實驗和工業(yè)應(yīng)用中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和可靠性的必要措施。通過定期驗證和校準(zhǔn)，能夠消除潛在的誤差，確保測量結(jié)果的高效性和精確性。對于那些依賴滲透壓數(shù)據(jù)的行業(yè)和領(lǐng)域，科學(xué)的驗證程序不可忽視，是保障實驗質(zhì)量、符合行業(yè)規(guī)范和實現(xiàn)持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。

揚塵檢測儀需要清潔嗎?

簡介 

       對工藝驗證使用生命周期的方法，是行業(yè)的Z佳實踐， 通過對工藝的理解來改善質(zhì)量，是運營效率提升的基石。 證明資本的合理支出，是實施GX技術(shù)的重要的第 一步， 通常取決于對投資回報率（ROI，Return on Investment） 的確定。 

       投資回報率的定義是投資者從某些資源中獲得的收益。 投資回報率可以通過增加利潤、降低成本、提高生產(chǎn)率、 甚至降低企業(yè)風(fēng)險來評估。如果企業(yè)考慮用總有機碳 TOC（Total Organic Carbon）分析法取代GX液相色譜 HPLC（High Performance Liquid Chromatography） 分析法進行清潔驗證 CV（Cleaning Validation），上述因素都是在確定投資回報率時必須考慮的。 

       雖然上述因素的分析結(jié)果都支持用 TOC 分析法來進行 清潔驗證，但它們也可能是主觀的，難以量化。一種比較容易量化投資回報率評估的方法就是比較儀器的運營成本。本應(yīng)用文獻比較了分別用 HPLC 和 TOC 分析法 時的儀器購置成本、年維護成本、年操作成本，得出了 用 TOC 分析法進行清潔驗證時所能夠節(jié)省的費用。

比較中的假設(shè)前提 

       在比較 HPLC 和 TOC 分析法時，必須先確定幾個參數(shù)才能使比較具有等效性。首先，HPLC 和 TOC 儀器的測量通量必須固定為每年 2500 個樣品，每個樣品重復(fù)測 量 3 次，這就相當(dāng)于每年 2000 小時的工作總量為 7500 次測量。HPLC 和 TOC 儀器都需要操作員來運行樣品。 在這方面 HPLC 和 TOC 有一個明顯的區(qū)別，就是 HPLC 的操作和數(shù)據(jù)分析更為復(fù)雜，需要更高技能的操作員來 完成，因而 HPLC 的人工更貴。但為了便于比較，本文 獻采用相同的人工成本。

儀器成本 

表 1 顯示了 TOC 和 HPLC 儀器的相對資本成本。

表 1：TOC 和 HPLC 儀器的相對資本成本比較

Z經(jīng)濟可比的 HPLC 儀器具有集成配置，儀器的組成部分包括一臺 4 通道脫氣機、四通閥、泵、高容量自動進樣器、柱溫箱、紫外檢測器。該配置的 HPLC 儀器專用于高通量質(zhì)量控制實驗室。TOC 儀器的配置為Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀和 Sievers 自動進樣器。除硬件外，成本還包括操作這兩種儀器的必要軟件。

維護成本 

       HPLC 儀器的制造商在其網(wǎng)站上建議了年度預(yù)防性維護部件1，及其價格 2。建議的維護項目視 HPLC 的服務(wù)年數(shù)而定，表 2 中的項目按年計算，以便得出正確 的年度維護成本。

表 2：TOC 和 HPLC 儀器的年度預(yù)防性維護部件和價格 比較 2

       本文僅比較 TOC 和 HPLC 儀器的年度維護部件價格。 當(dāng)服務(wù)工程師進行維護時，還會產(chǎn)生人工費用，而此比較中不包括人工。HPLC 和 TOC 在維護方面有一個明顯的區(qū)別，就是 HPLC 的預(yù)防性維護操作更加復(fù)雜和費時， 因此 HPLC 的總維護成本更高。

操作成本 

       分析儀器的年成本構(gòu)成主要是操作成本，其中括耗材、 試劑、人工，而人工是其中Z大的開支。對于 TOC 分析來說，在正常工作模式下，7500 次測量的樣品運行 時間為 500 小時。對于 HPLC 分析來說，情況較為復(fù)雜， 因為方法的分析時間視分析物的化學(xué)性質(zhì)、基質(zhì)、色譜 柱、試劑、壓力不同而定，差別很大。按照保守估計，HPLC 的樣品運行時間如下：每次樣品重復(fù)測量時間 為 5 分鐘，7500 次樣品測量的運行時間共為 625 小 時。假設(shè)儀器操作員的單位人工成本相同，僅人工支 出一項，TOC 分析法每年就能節(jié)省 20％的人工成本， 如表 3 所示。

表 3：TOC 和 HPLC 每年 7500 次測量的操作員人工成本比較

       與人工成本相似，HPLC 的耗材成本也更高、更復(fù)雜。 本文在比較中采用標(biāo)準(zhǔn) 4.6mm×100mm C18 色譜柱 3。 所選方法將試劑設(shè)置為等比例的水和甲醇混合物。如 前所述，假如 5 分鐘方法的流動相流速為 1 ml/分鐘， 年重復(fù)測量 7500 次，則可以計算出每年的 HPLC 級 甲醇和水的消耗量?？梢韵蛐袠I(yè)lingxian的試劑供應(yīng)商查 詢試劑的價格，要求Z大數(shù)量的報價以降低試劑的每升價格 4。表 4 列出了 TOC 和 HPLC 的年耗材成本。

表 4：TOC 和 HPLC 儀器的年耗材成本比較

討論 

       在綜合考慮維護成本、人工成本、耗材成本之后， HPLC 和 TOC 分析法的成本計算比較就突顯了使用 TOC 進行清潔驗證的優(yōu)勢（見圖 1）。

圖 1：用 HPLC 分析法和 Sievers M9 TOC 分析儀進行 清潔驗證時的年運營成本比較

       表 5 列出了用單臺 TOC 分析儀和 HPLC 儀器進行清潔 驗證時的可以量化的結(jié)果差別。圖 2 是運營成本的節(jié)省比例和節(jié)省項目。

表 5：用 TOC 代替 HPLC 進行清潔驗證的年運營成本節(jié)省比例

圖 2：用 TOC 法代替 HPLC 法進行清潔驗證的總運營成本節(jié)省量

       上述數(shù)字并未直接顯示儀器工作效率的提高以及實驗 室和人員的合理利用所帶來的生產(chǎn)效率的提高。生產(chǎn)效率的提高幅度因不同企業(yè)而異，能夠幫企業(yè)顯著增加收入。 

結(jié)論 

       在對分別用 HPLC 儀器和 TOC 分析儀進行清潔驗證的 比較中，本應(yīng)用文獻對 HPLC 的操作成本做了保守和有利的假設(shè)。即便本文在例子中對 HPLC 的成本做了 有利的假設(shè)，比較結(jié)果還是顯示出 Sievers M9 TOC 分析儀的總運營成本更低廉。如果僅同 HPLC 的成本 相比，運行量為 7500 次測量的 Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀的成本回收期不到 3 年。如果讓 Sievers  M9 TOC 分析儀滿負(fù)荷工作，僅按節(jié)省的成本計算， 分析儀的成本回收期在 1 年以內(nèi)。 TOC 分析法能夠節(jié)省運營成本，并且提高生產(chǎn)效率、 降低人工支出、以及通過理解工藝來改善風(fēng)險管理， 因而成為監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)lingxian者首 選的清潔驗證方法。 在同 HPLC 的比較中顯示，Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀在進行清潔驗證時的儀器購置成本、維護成本、 操作成本都更加低廉。

參考文獻 

1.Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog.  2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from  https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC-10-2017.pdf 

2. Shimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ 

3. ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/ 

4. Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?la ng=en?ion=US