簡(jiǎn)介 

       對(duì)工藝驗(yàn)證使用生命周期的方法，是行業(yè)的Z佳實(shí)踐， 通過對(duì)工藝的理解來改善質(zhì)量，是運(yùn)營(yíng)效率提升的基石。 證明資本的合理支出，是實(shí)施GX技術(shù)的重要的第 一步， 通常取決于對(duì)投資回報(bào)率（ROI，Return on Investment） 的確定。 

       投資回報(bào)率的定義是投資者從某些資源中獲得的收益。 投資回報(bào)率可以通過增加利潤(rùn)、降低成本、提高生產(chǎn)率、 甚至降低企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)來評(píng)估。如果企業(yè)考慮用總有機(jī)碳 TOC（Total Organic Carbon）分析法取代GX液相色譜 HPLC（High Performance Liquid Chromatography） 分析法進(jìn)行清潔驗(yàn)證 CV（Cleaning Validation），上述因素都是在確定投資回報(bào)率時(shí)必須考慮的。 

       雖然上述因素的分析結(jié)果都支持用 TOC 分析法來進(jìn)行 清潔驗(yàn)證，但它們也可能是主觀的，難以量化。一種比較容易量化投資回報(bào)率評(píng)估的方法就是比較儀器的運(yùn)營(yíng)成本。本應(yīng)用文獻(xiàn)比較了分別用 HPLC 和 TOC 分析法 時(shí)的儀器購(gòu)置成本、年維護(hù)成本、年操作成本，得出了 用 TOC 分析法進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)所能夠節(jié)省的費(fèi)用。

比較中的假設(shè)前提 

       在比較 HPLC 和 TOC 分析法時(shí)，必須先確定幾個(gè)參數(shù)才能使比較具有等效性。首先，HPLC 和 TOC 儀器的測(cè)量通量必須固定為每年 2500 個(gè)樣品，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè) 量 3 次，這就相當(dāng)于每年 2000 小時(shí)的工作總量為 7500 次測(cè)量。HPLC 和 TOC 儀器都需要操作員來運(yùn)行樣品。 在這方面 HPLC 和 TOC 有一個(gè)明顯的區(qū)別，就是 HPLC 的操作和數(shù)據(jù)分析更為復(fù)雜，需要更高技能的操作員來 完成，因而 HPLC 的人工更貴。但為了便于比較，本文 獻(xiàn)采用相同的人工成本。

儀器成本 

表 1 顯示了 TOC 和 HPLC 儀器的相對(duì)資本成本。

表 1：TOC 和 HPLC 儀器的相對(duì)資本成本比較

Z經(jīng)濟(jì)可比的 HPLC 儀器具有集成配置，儀器的組成部分包括一臺(tái) 4 通道脫氣機(jī)、四通閥、泵、高容量自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱、紫外檢測(cè)器。該配置的 HPLC 儀器專用于高通量質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。TOC 儀器的配置為Sievers M9 實(shí)驗(yàn)室型 TOC 分析儀和 Sievers 自動(dòng)進(jìn)樣器。除硬件外，成本還包括操作這兩種儀器的必要軟件。

維護(hù)成本 

       HPLC 儀器的制造商在其網(wǎng)站上建議了年度預(yù)防性維護(hù)部件1，及其價(jià)格 2。建議的維護(hù)項(xiàng)目視 HPLC 的服務(wù)年數(shù)而定，表 2 中的項(xiàng)目按年計(jì)算，以便得出正確 的年度維護(hù)成本。

表 2：TOC 和 HPLC 儀器的年度預(yù)防性維護(hù)部件和價(jià)格 比較 2

       本文僅比較 TOC 和 HPLC 儀器的年度維護(hù)部件價(jià)格。 當(dāng)服務(wù)工程師進(jìn)行維護(hù)時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生人工費(fèi)用，而此比較中不包括人工。HPLC 和 TOC 在維護(hù)方面有一個(gè)明顯的區(qū)別，就是 HPLC 的預(yù)防性維護(hù)操作更加復(fù)雜和費(fèi)時(shí)， 因此 HPLC 的總維護(hù)成本更高。

操作成本 

       分析儀器的年成本構(gòu)成主要是操作成本，其中括耗材、 試劑、人工，而人工是其中Z大的開支。對(duì)于 TOC 分析來說，在正常工作模式下，7500 次測(cè)量的樣品運(yùn)行 時(shí)間為 500 小時(shí)。對(duì)于 HPLC 分析來說，情況較為復(fù)雜， 因?yàn)榉椒ǖ姆治鰰r(shí)間視分析物的化學(xué)性質(zhì)、基質(zhì)、色譜 柱、試劑、壓力不同而定，差別很大。按照保守估計(jì)，HPLC 的樣品運(yùn)行時(shí)間如下：每次樣品重復(fù)測(cè)量時(shí)間 為 5 分鐘，7500 次樣品測(cè)量的運(yùn)行時(shí)間共為 625 小 時(shí)。假設(shè)儀器操作員的單位人工成本相同，僅人工支 出一項(xiàng)，TOC 分析法每年就能節(jié)省 20％的人工成本， 如表 3 所示。

表 3：TOC 和 HPLC 每年 7500 次測(cè)量的操作員人工成本比較

       與人工成本相似，HPLC 的耗材成本也更高、更復(fù)雜。 本文在比較中采用標(biāo)準(zhǔn) 4.6mm×100mm C18 色譜柱 3。 所選方法將試劑設(shè)置為等比例的水和甲醇混合物。如 前所述，假如 5 分鐘方法的流動(dòng)相流速為 1 ml/分鐘， 年重復(fù)測(cè)量 7500 次，則可以計(jì)算出每年的 HPLC 級(jí) 甲醇和水的消耗量。可以向行業(yè)lingxian的試劑供應(yīng)商查 詢?cè)噭┑膬r(jià)格，要求Z大數(shù)量的報(bào)價(jià)以降低試劑的每升價(jià)格 4。表 4 列出了 TOC 和 HPLC 的年耗材成本。

表 4：TOC 和 HPLC 儀器的年耗材成本比較

討論 

       在綜合考慮維護(hù)成本、人工成本、耗材成本之后， HPLC 和 TOC 分析法的成本計(jì)算比較就突顯了使用 TOC 進(jìn)行清潔驗(yàn)證的優(yōu)勢(shì)（見圖 1）。

圖 1：用 HPLC 分析法和 Sievers M9 TOC 分析儀進(jìn)行 清潔驗(yàn)證時(shí)的年運(yùn)營(yíng)成本比較

       表 5 列出了用單臺(tái) TOC 分析儀和 HPLC 儀器進(jìn)行清潔 驗(yàn)證時(shí)的可以量化的結(jié)果差別。圖 2 是運(yùn)營(yíng)成本的節(jié)省比例和節(jié)省項(xiàng)目。

表 5：用 TOC 代替 HPLC 進(jìn)行清潔驗(yàn)證的年運(yùn)營(yíng)成本節(jié)省比例

圖 2：用 TOC 法代替 HPLC 法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的總運(yùn)營(yíng)成本節(jié)省量

       上述數(shù)字并未直接顯示儀器工作效率的提高以及實(shí)驗(yàn) 室和人員的合理利用所帶來的生產(chǎn)效率的提高。生產(chǎn)效率的提高幅度因不同企業(yè)而異，能夠幫企業(yè)顯著增加收入。 

結(jié)論 

       在對(duì)分別用 HPLC 儀器和 TOC 分析儀進(jìn)行清潔驗(yàn)證的 比較中，本應(yīng)用文獻(xiàn)對(duì) HPLC 的操作成本做了保守和有利的假設(shè)。即便本文在例子中對(duì) HPLC 的成本做了 有利的假設(shè)，比較結(jié)果還是顯示出 Sievers M9 TOC 分析儀的總運(yùn)營(yíng)成本更低廉。如果僅同 HPLC 的成本 相比，運(yùn)行量為 7500 次測(cè)量的 Sievers M9 實(shí)驗(yàn)室型 TOC 分析儀的成本回收期不到 3 年。如果讓 Sievers  M9 TOC 分析儀滿負(fù)荷工作，僅按節(jié)省的成本計(jì)算， 分析儀的成本回收期在 1 年以內(nèi)。 TOC 分析法能夠節(jié)省運(yùn)營(yíng)成本，并且提高生產(chǎn)效率、 降低人工支出、以及通過理解工藝來改善風(fēng)險(xiǎn)管理， 因而成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)lingxian者首 選的清潔驗(yàn)證方法。 在同 HPLC 的比較中顯示，Sievers M9 實(shí)驗(yàn)室型 TOC 分析儀在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)的儀器購(gòu)置成本、維護(hù)成本、 操作成本都更加低廉。

參考文獻(xiàn) 

1.Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog.  2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from  https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC-10-2017.pdf 

2. Shimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ 

3. ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/ 

4. Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?la ng=en?ion=US

01 簡(jiǎn)介

清潔驗(yàn)證研究和持續(xù)的清潔周期監(jiān)控都需要使用TOC濃度低且穩(wěn)定的樣品瓶來進(jìn)行靈敏度和可靠性高的擦拭和淋洗樣品分析。使用TOC濃度較高且差異較大的清潔驗(yàn)證套裝，會(huì)增加失敗的風(fēng)險(xiǎn)，從而不得不進(jìn)行額外清潔，或者做出不準(zhǔn)確的設(shè)備清潔度評(píng)估，導(dǎo)致代價(jià)高昂甚至危險(xiǎn)的后果。

本文評(píng)估以下兩種不同的清潔驗(yàn)證套裝，均包括低TOC棉簽和TOC樣品瓶:

1. 蘇伊士公司的Sievers^?清潔驗(yàn)證套裝

2. Texwipe* TX3342 TOC清潔驗(yàn)證批量套裝

02 評(píng)估

本文評(píng)估各供應(yīng)商的清潔驗(yàn)證套裝的基準(zhǔn)TOC貢獻(xiàn)和差異。在測(cè)試中，我們分析了各供應(yīng)商的兩個(gè)批次的棉簽(每批次12個(gè)棉簽)，棉簽均裝在40毫升超純水的樣品瓶中(每個(gè)供應(yīng)商提供12個(gè)樣品瓶)。兩種清潔驗(yàn)證套裝均使用Texwipe棉簽。

03 基準(zhǔn)TOC結(jié)果

04 結(jié)論和建議

本文中的數(shù)據(jù)顯示，測(cè)試的兩個(gè)批次的Sievers清潔驗(yàn)證套裝的背景TOC都比較低而且穩(wěn)定。此外，在同一批次內(nèi)，Sievers套裝的濃度差異較小(Sievers的兩個(gè)批次的標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為3.3和3.4ppb，Texwipe的同兩個(gè)批次的標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為4.0和6.3ppb)。在不同批次之間，Sievers套裝的濃度差異也較小。由于Sievers套裝的背景TOC低而且差異小，因而更能提供靈敏而精確的清潔數(shù)據(jù)。Sievers的高品質(zhì)保證和樣品瓶的完全可追溯性為準(zhǔn)確而完整的分析提供了強(qiáng)有力的保障。

在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，Sievers認(rèn)證的樣品瓶、清潔驗(yàn)證套裝、預(yù)酸化樣品瓶都具有出眾的性能和穩(wěn)定性。如果您需要使用酸化擦拭樣品，比如用來回收蛋白質(zhì)或肽，Sievers給您提供裝有酸化水的預(yù)酸化樣品瓶。無論您是要回收常規(guī)化合物還是難以回收的化合物，Sievers認(rèn)證的和專用的TOC樣品瓶都能幫助您完成極其準(zhǔn)確的分析。

*Illinois Tool Works Inc的商標(biāo)

       TOC測(cè)定是FDA接受的用于清潔驗(yàn)證的方法，絕大多數(shù)情況下不受到基質(zhì)組分影響，并提供定量，快速的結(jié)果，檢測(cè)限低。

       acquray系列的模塊化概念滿足了各個(gè)實(shí)驗(yàn)室用于棉簽樣本的使用需求。如果該化合物不溶于或幾乎不溶于水（如環(huán)丙沙星或阿托品），就需要使用一種方法——擦拭分析。在“擦拭分析”中，可以利用acquray TOC的固體模塊，在400°C下分析玻璃纖維或石英棉制成的棉簽上的碳濃度，通過下表可以看出能獲得優(yōu)異的精密度(見表2)。

表1. 利用acquray TOC固體模塊分析固體活性物質(zhì)的回收率

       用acquray TOC固體模塊進(jìn)行擦拭分析顯示所有樣品都有ji好的回收率。

靈敏度

       acquray TOC固體TOC模塊，檢測(cè)限是 2 ug 碳。 0.3149 mg 胱氨酸（相當(dāng)于102 ug C）的樣品重量仍可獲得良好的檢測(cè)峰，該峰與基線明顯分離（見圖1）。

圖1. 0.3149 mg胱氨酸樣品的出峰圖

結(jié)論

       綜上所述， acquray系列固體TOC模塊是清潔驗(yàn)證中TOC分析的理想解決方案。

簡(jiǎn)介
       清潔驗(yàn)證是一個(gè)需要具有完備證明文件的過程，證明制藥行業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的清潔是有效的和一致的。清潔驗(yàn)證策略的必要性已經(jīng)要求去尋找一個(gè)定量的、精確的方法，確定制藥生產(chǎn)過程中的污染物或者清潔殘?jiān)欠翊嬖凇?br/>測(cè)試方法
       當(dāng)前有兩種清潔驗(yàn)證方法需要采用 TOC 分析：棉簽技術(shù)和清洗水技術(shù)。下面是這兩個(gè)方法的主要敘述。
棉簽技術(shù)
       棉簽技術(shù)需要一些棉花，聚酯、聚亞安酯或者 Teflon^?的棉簽，采集制藥生產(chǎn)罐內(nèi)部某些區(qū)域的樣品。這些區(qū)域可以是罐的內(nèi)壁，也可以是一個(gè)稱作“試樣” 的小板（在生產(chǎn)過程中，這個(gè)小板懸浮在產(chǎn)品的表面，作為生產(chǎn)用罐清潔和清洗程度的標(biāo)志物）。棉簽放置于要采樣的表面，擦拭整個(gè)樣品表面。 擦拭的方向和壓力在清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）中作了定義。然后萃取這個(gè)采樣過的棉簽。將棉簽放入一個(gè)裝有酸性溶液的小瓶中，然后執(zhí)行超聲波或者離心處理，Z后分析此酸性溶液的 TOC 濃度。
       也可以通過將棉簽放入一個(gè)密封的、裝有 5%磷酸和 100 克/升過硫酸鈉溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析這個(gè)棉簽浸取液。無機(jī)碳形式的二氧化碳被吹掃到環(huán)境中，然后密封這個(gè)玻璃瓶。玻璃瓶被加熱到100℃并保存指定的時(shí)間。Z終，打開玻璃瓶， TOC 以二氧化碳的形式被吹出并進(jìn)行檢測(cè)。
清洗水方法
       這個(gè)過程包括：在產(chǎn)品生產(chǎn)之前分析取自設(shè)備的清洗水，然后在清潔和清洗了生產(chǎn)設(shè)備之后再次分析這個(gè)清洗水。比較兩次的分析結(jié)果以證實(shí)設(shè)備的清潔度。
清潔驗(yàn)證中TOC分析的優(yōu)勢(shì)
       TOC 分析具有檢測(cè)原材料、生物制品、清洗物質(zhì)、清潔劑和其它有機(jī)污染物等很多應(yīng)用場(chǎng)合。 TOC的結(jié)果是重復(fù)的以及定量的，并且不會(huì)受到特定物質(zhì)的干擾。這使 TOC 的結(jié)果能夠被快速地進(jìn)行準(zhǔn)確無誤的驗(yàn)證。
結(jié)論
       通過快速和準(zhǔn)確的分析， TOC 分析儀能夠檢測(cè)制藥行業(yè)生產(chǎn)水中大量的有機(jī)污染物。在 TOC 分析的廣泛的應(yīng)用中，OST 和清潔驗(yàn)證只是其中的兩項(xiàng)應(yīng)用。隨著法規(guī)條例的不斷補(bǔ)充， TOC 分析像其它方法和技術(shù)一樣，其重要性將不斷地提高。雖然如此，需要做更多的研究，使 TOC 的分析在制藥行業(yè)發(fā)揮Z大的效率。

原文英文版刊登于制藥雜志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文進(jìn)行了補(bǔ)充修改。

總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率檢測(cè)是確保水質(zhì)純凈度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量控制措施，執(zhí)行時(shí)可配合各種取樣場(chǎng)合和效率需求。TOC和電導(dǎo)率分析有助于制造商符合藥典要求，或滿足工藝需求。雖然傳統(tǒng)的電導(dǎo)率檢測(cè)采用測(cè)量?jī)x加探頭，但先進(jìn)的TOC檢測(cè)技術(shù)在進(jìn)行TOC分析的同時(shí)也可以提供電導(dǎo)率檢測(cè)結(jié)果。

TOC檢測(cè)技術(shù)的三種常見方式包括實(shí)驗(yàn)室分析（實(shí)驗(yàn)室Lab檢測(cè)）、在生產(chǎn)車間里進(jìn)行旁線分析（旁線At-line檢測(cè)）和在水系統(tǒng)中進(jìn)行在線分析（在線On-line檢測(cè)）。在選擇何種策略和方式最適合某種特定應(yīng)用時(shí)，考慮以下因素，確保發(fā)揮該技術(shù)的zui大功效。

實(shí)驗(yàn)室分析

TOC和電導(dǎo)率分析是符合cGMP的質(zhì)量控制（QC）實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢測(cè)。臺(tái)式TOC分析儀和軟件方便用戶設(shè)置協(xié)議、執(zhí)行系統(tǒng)協(xié)議、一次運(yùn)行大批樣品、管理數(shù)據(jù)、電子簽名和輸出數(shù)據(jù)。

無論TOC分析儀是用于清潔驗(yàn)證樣品還是水質(zhì)監(jiān)控，對(duì)絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室而言，效率仍然是一個(gè)重要因素。例如，藥企可以采取“精益實(shí)驗(yàn)室”解決方案，用一個(gè)樣品瓶同時(shí)進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率分析。分析中使用特種樣品瓶，防止樣品瓶表面發(fā)生離子浸出，同時(shí)防止大氣中的二氧化碳溶解到樣品中——這兩種原因都可能導(dǎo)致電導(dǎo)率超標(biāo)。使用測(cè)量?jī)x加探頭的傳統(tǒng)電導(dǎo)率檢測(cè)也可能在測(cè)量結(jié)果達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的過程中從開口樣品瓶中導(dǎo)入大氣中的二氧化碳。測(cè)量?jī)x加探頭分析是一種非常耗時(shí)的方法，要求分析員每檢測(cè)一個(gè)樣品，等參數(shù)穩(wěn)定后人工抄錄數(shù)據(jù)。

TOC和電導(dǎo)率同步檢測(cè)是精益實(shí)驗(yàn)室的保證，提高了用戶對(duì)數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)可靠性的信心，同時(shí)避免了污染風(fēng)險(xiǎn)。無論使用哪種檢測(cè)方式，如果需要符合cGMP，正確校準(zhǔn)和驗(yàn)證的儀器非常重要。

實(shí)驗(yàn)室分析時(shí)，不可避免的是取樣必須從設(shè)備或純化水使用點(diǎn)中采集。另外，QC實(shí)驗(yàn)室流程可能會(huì)消耗時(shí)間，這阻礙了對(duì)cGMP設(shè)備的GX放行。在頻率高、樣品吞吐量大的情況下，旁線或在線分析可以滿足監(jiān)控程序中效率提升的需求。

旁線分析

旁線分析可大幅提高工藝流程效率，尤其在有時(shí)間限制的清潔驗(yàn)證項(xiàng)目中。旁線分析采用便攜式TOC分析儀，直接就近安放在受監(jiān)控的工藝旁邊。清潔過程完成時(shí)即采集所需樣品，分析幾乎同時(shí)進(jìn)行。這種方式在清潔驗(yàn)證樣品，特別是棉簽擦拭及對(duì)監(jiān)控時(shí)間非常關(guān)鍵的操作應(yīng)用中最為成功。

實(shí)驗(yàn)室工作流程可能非常緩慢拖沓，導(dǎo)致設(shè)備意外停機(jī)。與質(zhì)量控制、取樣、分析和數(shù)據(jù)放行等方面的協(xié)調(diào)活動(dòng)可能導(dǎo)致設(shè)備長(zhǎng)期閑置。為確保設(shè)備清潔后更快周轉(zhuǎn)，旁線分析方便樣品采集后立即通過觸手可及的便攜式TOC分析儀進(jìn)行分析?？稍跀?shù)分鐘內(nèi)生成并查看棉簽和清洗樣品的結(jié)果，避免了質(zhì)量控制工作流程造成的延時(shí)，降低了設(shè)備待機(jī)時(shí)間。

與實(shí)驗(yàn)室分析相比，對(duì)于正確的應(yīng)用，旁線監(jiān)測(cè)可提升效率，避免質(zhì)量控制工作流程，取樣后數(shù)分鐘內(nèi)即可產(chǎn)生數(shù)據(jù)。

至于更高 效率的方式則是在線分析，在線分析可實(shí)時(shí)放行cGMP設(shè)備，徹底擺脫取樣過程。雖然旁線分析適用于很多應(yīng)用，但在一定時(shí)間內(nèi)分析的樣品數(shù)量仍然有限，而在線分析可以克服這一點(diǎn)。另外，取樣僅代表某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，如果要對(duì)工藝流程進(jìn)行多時(shí)間點(diǎn)分析和更深入的了解，隨時(shí)間而產(chǎn)生多數(shù)據(jù)的在線分析可能是ZJ方案。

在線分析

如上所述，清潔驗(yàn)證的一個(gè)痛點(diǎn)是因?yàn)槿雍蜆悠贩治鰧?dǎo)致的設(shè)備停機(jī)時(shí)間。雖然旁線分析可以減少時(shí)間，但在線分析實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)生成和設(shè)備周轉(zhuǎn)。

通過使用直接集成于原位清洗（CIP）設(shè)備上的TOC分析儀的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，設(shè)備放行時(shí)間從數(shù)天減少到數(shù)分鐘。自動(dòng)化程序?qū)⒃磺逑礃悠窂脑O(shè)備直接送至分析儀進(jìn)行檢測(cè)。在樣品分析的同時(shí)，數(shù)據(jù)自動(dòng)輸出到現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)主機(jī)。

在線分析在對(duì)清潔驗(yàn)證效率和質(zhì)量提升方面起到了巨大作用，在制YY水檢測(cè)方面同樣如此。純化水在線TOC和電導(dǎo)率檢測(cè)減少或取消了使用點(diǎn)水樣采集。在線分析可實(shí)時(shí)進(jìn)行水系統(tǒng)的趨勢(shì)診斷，方便采取預(yù)防和糾正措施。

無論是清潔驗(yàn)證、還是制YY水檢測(cè)，轉(zhuǎn)向在線分析時(shí)，應(yīng)shou選傳統(tǒng)化驗(yàn)分析的同類技術(shù)。將成熟的實(shí)驗(yàn)室方法投入到在線應(yīng)用會(huì)簡(jiǎn)化方法轉(zhuǎn)移流程。無需執(zhí)行全面的方法驗(yàn)證，僅需使用相同的驗(yàn)證技術(shù)，執(zhí)行等效協(xié)議即可證明方法的適用性。

無論開展實(shí)驗(yàn)室、旁線，還是在線TOC分析，都要考慮自己對(duì)效率、分析性能和數(shù)據(jù)可靠性方面的目標(biāo)。提供高準(zhǔn)確度、精確度和數(shù)據(jù)可靠性，同時(shí)又節(jié)省時(shí)間的設(shè)備對(duì)自己的監(jiān)測(cè)方案最有價(jià)值。雖然電導(dǎo)率檢測(cè)常在實(shí)驗(yàn)室用分析儀加探頭進(jìn)行，但當(dāng)前分析測(cè)試技術(shù)的進(jìn)步實(shí)現(xiàn)了電導(dǎo)率與其他參數(shù)同步檢測(cè)，自動(dòng)化程度更高。TOC和電導(dǎo)率是理解和控制純化水化學(xué)純度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量指標(biāo)，技術(shù)的進(jìn)步使TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)比以往更快、更可靠。

無論您使用實(shí)驗(yàn)室、旁線還是在線TOC分析，Sievers^? M9系列TOC分析儀都有相應(yīng)型號(hào)供您選擇。

Sievers? M9實(shí)驗(yàn)室型TOC分析儀

Sievers^? M9便攜式TOC分析儀

?便攜式分析儀更快得到分析結(jié)果，及設(shè)備放行

?減少樣品傳輸

?單臺(tái)儀器監(jiān)控多個(gè)設(shè)備清潔周期

?啟用過程控制（PAT）

?快速排查清洗中的問題

?工藝中檢測(cè)

TOC 和電導(dǎo)率的gao效jing準(zhǔn)分析

?二合一藥典檢測(cè)

?節(jié)省分析時(shí)間，提高分析效率

提高生產(chǎn)率，加快分析速度

?自動(dòng)試劑模式更快地創(chuàng)建方法

?減少由于環(huán)境、樣品處理、轉(zhuǎn)錄等誤差所造成的不合規(guī)OOS（Out of Specification）調(diào)查

?可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 測(cè)量結(jié)果，無需等待

Sievers^? M9在線型TOC分析儀

?無樣品傳輸

?啟用過程控制（PAT）

?持續(xù)監(jiān)測(cè)清洗周期

?結(jié)合自動(dòng)化，立即設(shè)備放行

提高生產(chǎn)率，加快分析速度

?2分鐘產(chǎn)生結(jié)果（標(biāo)準(zhǔn)模式）

?可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC測(cè)量結(jié)果，確保捕捉到短暫的偏移

作者介紹

Michelle Neumeyer

蘇伊士水務(wù)技術(shù)與方案——Sievers分析儀生命科學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用專員。

Michelle曾在諾華（Novartis）和阿斯利康（AstraZeneca）從事質(zhì)量工作，負(fù)責(zé)水系統(tǒng)、測(cè)試方法和儀器。Michelle擁有科羅拉多大學(xué)博爾德分校分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)專業(yè)學(xué)士學(xué)位。

原文英文版刊登于制藥雜志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文進(jìn)行了補(bǔ)充修改。

總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率檢測(cè)是確保水質(zhì)純凈度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量控制措施，執(zhí)行時(shí)可配合各種取樣場(chǎng)合和效率需求。TOC和電導(dǎo)率分析有助于制造商符合藥典要求，或滿足工藝需求。雖然傳統(tǒng)的電導(dǎo)率檢測(cè)采用測(cè)量?jī)x加探頭，但先進(jìn)的TOC檢測(cè)技術(shù)在進(jìn)行TOC分析的同時(shí)也可以提供電導(dǎo)率檢測(cè)結(jié)果。

TOC檢測(cè)技術(shù)的三種常見方式包括實(shí)驗(yàn)室分析（實(shí)驗(yàn)室Lab檢測(cè)）、在生產(chǎn)車間里進(jìn)行旁線分析（旁線At-line檢測(cè)）和在水系統(tǒng)中進(jìn)行在線分析（在線On-line檢測(cè)）。在選擇何種策略和方式最適合某種特定應(yīng)用時(shí)，考慮以下因素，確保發(fā)揮該技術(shù)的ZD功效。

實(shí)驗(yàn)室分析

TOC和電導(dǎo)率分析是符合cGMP的質(zhì)量控制（QC）實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢測(cè)。臺(tái)式TOC分析儀和軟件方便用戶設(shè)置協(xié)議、執(zhí)行系統(tǒng)協(xié)議、一次運(yùn)行大批樣品、管理數(shù)據(jù)、電子簽名和輸出數(shù)據(jù)。

無論TOC分析儀是用于清潔驗(yàn)證樣品還是水質(zhì)監(jiān)控，對(duì)絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室而言，效率仍然是一個(gè)重要因素。例如，藥企可以采取“精益實(shí)驗(yàn)室”解決方案，用一個(gè)樣品瓶同時(shí)進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率分析。分析中使用特種樣品瓶，防止樣品瓶表面發(fā)生離子浸出，同時(shí)防止大氣中的二氧化碳溶解到樣品中——這兩種原因都可能導(dǎo)致電導(dǎo)率超標(biāo)。使用測(cè)量?jī)x加探頭的傳統(tǒng)電導(dǎo)率檢測(cè)也可能在測(cè)量結(jié)果達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的過程中從開口樣品瓶中導(dǎo)入大氣中的二氧化碳。測(cè)量?jī)x加探頭分析是一種非常耗時(shí)的方法，要求分析員每檢測(cè)一個(gè)樣品，等參數(shù)穩(wěn)定后人工抄錄數(shù)據(jù)。

TOC和電導(dǎo)率同步檢測(cè)是精益實(shí)驗(yàn)室的保證，提高了用戶對(duì)數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)可靠性的信心，同時(shí)避免了污染風(fēng)險(xiǎn)。無論使用哪種檢測(cè)方式，如果需要符合cGMP，正確校準(zhǔn)和驗(yàn)證的儀器非常重要。

實(shí)驗(yàn)室分析時(shí)，不可避免的是取樣必須從設(shè)備或純化水使用點(diǎn)中采集。另外，QC實(shí)驗(yàn)室流程可能會(huì)消耗時(shí)間，這阻礙了對(duì)cGMP設(shè)備的GX放行。在頻率高、樣品吞吐量大的情況下，旁線或在線分析可以滿足監(jiān)控程序中效率提升的需求。

旁線分析

旁線分析可大幅提高工藝流程效率，尤其在有時(shí)間限制的清潔驗(yàn)證項(xiàng)目中。旁線分析采用便攜式TOC分析儀，直接就近安放在受監(jiān)控的工藝旁邊。清潔過程完成時(shí)即采集所需樣品，分析幾乎同時(shí)進(jìn)行。這種方式在清潔驗(yàn)證樣品，特別是棉簽擦拭及對(duì)監(jiān)控時(shí)間非常關(guān)鍵的操作應(yīng)用中最為成功。

實(shí)驗(yàn)室工作流程可能非常緩慢拖沓，導(dǎo)致設(shè)備意外停機(jī)。與質(zhì)量控制、取樣、分析和數(shù)據(jù)放行等方面的協(xié)調(diào)活動(dòng)可能導(dǎo)致設(shè)備長(zhǎng)期閑置。為確保設(shè)備清潔后更快周轉(zhuǎn)，旁線分析方便樣品采集后立即通過觸手可及的便攜式TOC分析儀進(jìn)行分析。可在數(shù)分鐘內(nèi)生成并查看棉簽和清洗樣品的結(jié)果，避免了質(zhì)量控制工作流程造成的延時(shí)，降低了設(shè)備待機(jī)時(shí)間。

與實(shí)驗(yàn)室分析相比，對(duì)于正確的應(yīng)用，旁線監(jiān)測(cè)可提升效率，避免質(zhì)量控制工作流程，取樣后數(shù)分鐘內(nèi)即可產(chǎn)生數(shù)據(jù)。

至于更GX率的方式則是在線分析，在線分析可實(shí)時(shí)放行cGMP設(shè)備，徹底擺脫取樣過程。雖然旁線分析適用于很多應(yīng)用，但在一定時(shí)間內(nèi)分析的樣品數(shù)量仍然有限，而在線分析可以克服這一點(diǎn)。另外，取樣僅代表某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，如果要對(duì)工藝流程進(jìn)行多時(shí)間點(diǎn)分析和更深入的了解，隨時(shí)間而產(chǎn)生多數(shù)據(jù)的在線分析可能是ZJ方案。

在線分析

如上所述，清潔驗(yàn)證的一個(gè)痛點(diǎn)是因?yàn)槿雍蜆悠贩治鰧?dǎo)致的設(shè)備停機(jī)時(shí)間。雖然旁線分析可以減少時(shí)間，但在線分析實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)生成和設(shè)備周轉(zhuǎn)。

通過使用直接集成于原位清洗（CIP）設(shè)備上的TOC分析儀的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，設(shè)備放行時(shí)間從數(shù)天減少到數(shù)分鐘。自動(dòng)化程序?qū)⒃磺逑礃悠窂脑O(shè)備直接送至分析儀進(jìn)行檢測(cè)。在樣品分析的同時(shí)，數(shù)據(jù)自動(dòng)輸出到現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)主機(jī)。

在線分析在對(duì)清潔驗(yàn)證效率和質(zhì)量提升方面起到了巨大作用，在制YY水檢測(cè)方面同樣如此。純化水在線TOC和電導(dǎo)率檢測(cè)減少或取消了使用點(diǎn)水樣采集。在線分析可實(shí)時(shí)進(jìn)行水系統(tǒng)的趨勢(shì)診斷，方便采取預(yù)防和糾正措施。

無論是清潔驗(yàn)證、還是制YY水檢測(cè)，轉(zhuǎn)向在線分析時(shí)，應(yīng)shou選傳統(tǒng)化驗(yàn)分析的同類技術(shù)。將成熟的實(shí)驗(yàn)室方法投入到在線應(yīng)用會(huì)簡(jiǎn)化方法轉(zhuǎn)移流程。無需執(zhí)行全面的方法驗(yàn)證，僅需使用相同的驗(yàn)證技術(shù)，執(zhí)行等效協(xié)議即可證明方法的適用性。

無論開展實(shí)驗(yàn)室、旁線，還是在線TOC分析，都要考慮自己對(duì)效率、分析性能和數(shù)據(jù)可靠性方面的目標(biāo)。提供高準(zhǔn)確度、精確度和數(shù)據(jù)可靠性，同時(shí)又節(jié)省時(shí)間的設(shè)備對(duì)自己的監(jiān)測(cè)方案最有價(jià)值。雖然電導(dǎo)率檢測(cè)常在實(shí)驗(yàn)室用分析儀加探頭進(jìn)行，但當(dāng)前分析測(cè)試技術(shù)的進(jìn)步實(shí)現(xiàn)了電導(dǎo)率與其他參數(shù)同步檢測(cè)，自動(dòng)化程度更高。TOC和電導(dǎo)率是理解和控制純化水化學(xué)純度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量指標(biāo)，技術(shù)的進(jìn)步使TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)比以往更快、更可靠。

無論您使用實(shí)驗(yàn)室、旁線還是在線TOC分析，Sievers? M9系列TOC分析儀都有相應(yīng)型號(hào)供您選擇。

Sievers? M9實(shí)驗(yàn)室型TOC分析儀

█ TOC和電導(dǎo)率的精益分析

   ▋ 適合當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室和數(shù)據(jù)分析的檢測(cè)模式，是分析儀的GX集成。

   ▋ 二合一藥典檢測(cè)

   ▋ 節(jié)省分析時(shí)間，提高分析效率

█ 提高生產(chǎn)率，加快分析速度

   ▋ 自動(dòng)試劑模式更快地創(chuàng)建方法

   ▋ 減少由于環(huán)境、樣品處理、轉(zhuǎn)錄等誤差所造成的不合規(guī)OOS（Out of Specification）調(diào)查

   ▋ 可選的Turbo模式將分析時(shí)間從2分鐘減少到4秒，自動(dòng)進(jìn)樣器每次運(yùn)行時(shí)可節(jié)省數(shù)小時(shí)時(shí)間

Sievers? M9便攜式TOC分析儀

   ▋ 便攜式分析儀更快得到分析結(jié)果，及設(shè)備放行

   ▋ 減少樣品傳輸

   ▋ 單臺(tái)儀器監(jiān)控多個(gè)設(shè)備清潔周期

   ▋ 啟用過程控制（PAT）

   ▋ 快速排查清洗中的問題

   ▋ 工藝中檢測(cè)

█ TOC 和電導(dǎo)率的GXJZ分析

   ▋ 二合一藥典檢測(cè)

   ▋ 節(jié)省分析時(shí)間，提高分析效率

█ 提高生產(chǎn)率，加快分析速度

   ▋ 自動(dòng)試劑模式更快地創(chuàng)建方法

   ▋ 減少由于環(huán)境、樣品處理、轉(zhuǎn)錄等誤差所造成的不合規(guī)OOS（Out of Specification）調(diào)查

   ▋ 可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 測(cè)量結(jié)果，無需等待

Sievers? M9在線型TOC分析儀

   ▋ 無樣品傳輸

   ▋ 啟用過程控制（PAT）

   ▋ 持續(xù)監(jiān)測(cè)清洗周期

   ▋ 結(jié)合自動(dòng)化，立即設(shè)備放行

█ 提高生產(chǎn)率，加快分析速度

   ▋ 2分鐘產(chǎn)生結(jié)果（標(biāo)準(zhǔn)模式）

   ▋ 可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC測(cè)量結(jié)果，確保捕捉到短暫的偏移

       TOC測(cè)定是FDA接受的用于清潔驗(yàn)證的方法，絕大多數(shù)情況下不受到基質(zhì)組分影響，并提供定量，快速的結(jié)果，檢測(cè)限低。

       vario TOC cube滿足了各個(gè)實(shí)驗(yàn)室用于沖洗水樣本的測(cè)試需求。比如Z終漂洗分析中，對(duì)Z終漂洗溶液進(jìn)行采樣，如果用水作為溶劑，則可以使用vario TOC cube的液體模塊進(jìn)行分析。使用有機(jī)溶劑作為溶劑的情況也是可以檢測(cè)的，但是來自有機(jī)溶劑的高濃度和不規(guī)律的碳空白可能會(huì)影響結(jié)果。

表1. 用vario TOC cube 分析溶解在水中的活性物質(zhì)

       vario TOC cube對(duì)于制藥行業(yè)中溶解于水中的不同活性物質(zhì)可獲得準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果(見表1)。然而，如果該化合物不溶于或幾乎不溶于水（如環(huán)丙沙星或阿托品），就需要使用另一種方法——棉簽擦拭分析。

結(jié)論

       綜上所述， vario TOC cube 配置自動(dòng)進(jìn)樣器，可自動(dòng)酸化、檢出限低至3ppb是清潔驗(yàn)證中TOC分析的理想解決方案。且vario TOC cube還可配置固體模塊， 同一儀器，僅需簡(jiǎn)單更換，即可完成制藥企業(yè)中Z終漂洗和擦拭樣品的棉簽的TOC測(cè)定。

在現(xiàn)代的科學(xué)研究、生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室工作中，潔凈度和準(zhǔn)確性至關(guān)重要。針對(duì)TOC(總有機(jī)碳)驗(yàn)證的特殊需求，美迪科推出了TOC清潔驗(yàn)證棉簽MPS-713。這款棉簽具有極強(qiáng)的耐磨性和鎖緊性能，為清潔驗(yàn)證工作提供了極大的便利和可靠性。

　　該棉簽的特點(diǎn)之一是其潔凈室水洗設(shè)計(jì)。它采用雙層針織滌綸材料制成，不含硅、氨和鄰苯二甲酸二辛酯(DOP)，確保了高度的潔凈度。無論是微生物取樣還是純化水的TOC取樣，這款棉簽都是專門為清潔驗(yàn)證而設(shè)計(jì)的，可滿足各種驗(yàn)證要求。

　　手柄采用淺綠色的聚丙烯材料制成，具有良好的耐化學(xué)性和抗溶劑鎖緊能力。同時(shí)，手柄設(shè)計(jì)合理，易于折斷，方便取樣后的處理和保存。熱粘合頭的設(shè)計(jì)使棉簽柔軟無磨損，并且具有超低的不揮發(fā)物殘留和低顆粒纖維生成，確保了取樣的準(zhǔn)確性和可靠性。

　　除了優(yōu)異的性能特點(diǎn)，美迪科TOC清潔驗(yàn)證棉簽還注重產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和包裝環(huán)節(jié)。它在100級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行全程生產(chǎn)和包裝，極大地降低了發(fā)塵量，確保了產(chǎn)品的潔凈度。

　　美迪科TOC清潔驗(yàn)證棉簽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)也非常值得一提。它的清潔頭采用針織滌綸材質(zhì)制成，具有干凈耐磨的特性，可用于清潔驗(yàn)證工作的各個(gè)環(huán)節(jié)。拭子手柄采用剛性設(shè)計(jì)，并配備大型內(nèi)部頭部槳葉，提供了堅(jiān)實(shí)的支撐，使棉簽在使用過程中更加穩(wěn)定和可靠。手柄還帶有折斷點(diǎn)，方便處理和保存樣本，增加了工作效率。

　　綜上所述，美迪科TOC清潔驗(yàn)證棉簽MPS-713是一款針對(duì)清潔驗(yàn)證工作而設(shè)計(jì)的專用棉簽，具有強(qiáng)的耐磨性和鎖緊性能。它采用潔凈室水洗設(shè)計(jì)，不含有害物質(zhì)，擁有良好的耐化學(xué)性和溶劑鎖緊能力。該棉簽在生產(chǎn)工藝和包裝環(huán)節(jié)也經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，確保產(chǎn)品的潔凈度。無論是用于微生物取樣還是TOC取樣，美迪科TOC清潔驗(yàn)證棉簽都是您可靠的選擇。

確定最適合您的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)

制藥企業(yè)不斷面臨進(jìn)行清潔驗(yàn)證的挑戰(zhàn)。以下是確保實(shí)施成功、合規(guī)清潔驗(yàn)證的五種方法。

01  為您的清潔程序確定合適的技術(shù)和最有效的部署方案（實(shí)驗(yàn)室、在線、旁線）

了解您的清潔過程。為清潔過程選擇正確的技術(shù)是成功實(shí)施清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵。對(duì)于清潔驗(yàn)證，有許多常用的分析方法。

 專屬性方法 

如在清潔過程中對(duì)特定分析物進(jìn)行UV/VIS或HPLC試驗(yàn)。盡管可以對(duì)目標(biāo)分析物進(jìn)行檢測(cè)并使人們確信目標(biāo)分析物已經(jīng)清洗干凈，但這些測(cè)試無法檢測(cè)到可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、效能或安全的其它化合物，如降解物或洗滌劑。這種類型的分析僅限于在實(shí)驗(yàn)室使用。

 非專屬性方法 

如總有機(jī)碳TOC分析法，與專屬性方法相比，可對(duì)清潔度有更全面的了解。TOC法不只是檢測(cè)一種分析物，而是通過采用一種方法來檢測(cè)清潔劑、降解物、API和賦形劑。TOC還可根據(jù)您的工藝提供多種ZJ部署方案（實(shí)驗(yàn)室、在線、旁線）。

了解有關(guān)ZJ部署方案，

長(zhǎng)按識(shí)別二維碼，獲取更多信息。

02  簡(jiǎn)化方法驗(yàn)證和儀器確認(rèn)

需要進(jìn)行方法驗(yàn)證和儀器確認(rèn)，以表明方法參數(shù)適當(dāng)，并且儀器適用于該方法。盡管這些對(duì)于清潔程序的成功與否至關(guān)重要，但方法驗(yàn)證和儀器確認(rèn)并不一定非得很復(fù)雜。

開發(fā)一種合適的方法來提供充分的化合物回收率、線性、穩(wěn)固性和專屬性數(shù)據(jù)，并設(shè)定合適的接受標(biāo)準(zhǔn)。重要的是要證明這些分析數(shù)據(jù)滿足要求，并確保所選擇的技術(shù)能夠滿足可靠的方法開發(fā)需求。方法開發(fā)和驗(yàn)證應(yīng)本著實(shí)用性、可實(shí)現(xiàn)、可驗(yàn)證并具有說服性原則。

對(duì)儀器進(jìn)行全面確認(rèn)，以驗(yàn)證儀器的安裝、操作和性能滿足其預(yù)定的用途要求。一些儀器制造商會(huì)提供相關(guān)文件和服務(wù)來協(xié)助您全面完成儀器確認(rèn)工作。

03  選擇ZJ消耗品，以實(shí)現(xiàn)ZJ回收率和樣品可靠性

樣品瓶和標(biāo)準(zhǔn)品等消耗品會(huì)對(duì)分析方法的成敗產(chǎn)生極大影響。請(qǐng)確保您為清潔工藝選擇可追溯、合規(guī)和和合適的消耗品。

應(yīng)該定期對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行挑戰(zhàn)，以確保方法的適用性。選擇濃度合適的一種或多種化合物，以反映您的清潔工藝，并且對(duì)清潔驗(yàn)證使用的儀器進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)。

一些供應(yīng)商會(huì)提供特殊消耗品，以提高驗(yàn)證方法成功實(shí)施的概率。例如，如果您的工藝涉及到蛋白質(zhì)檢測(cè)，則對(duì)TOC樣品瓶進(jìn)行預(yù)先酸化可大大提高經(jīng)常被漏報(bào)的粘性蛋白質(zhì)的回收率。在開發(fā)檢測(cè)方法時(shí)，請(qǐng)考慮此類解決方案。

在線分析相較于實(shí)驗(yàn)室分析，可以降低使用樣品瓶的成本并提高樣品的可靠性。自動(dòng)化分析在一定程度上消除了取樣誤差，同時(shí)節(jié)省了金錢和時(shí)間。

04  利用數(shù)據(jù)來控制、深入了解和優(yōu)化清潔工藝

選擇能夠生成可信、可驗(yàn)證并用于故障排除和重要CGMP決策數(shù)據(jù)的技術(shù)。如果數(shù)據(jù)沒有經(jīng)過驗(yàn)證且不準(zhǔn)確，就很難深入了解和控制清潔工藝。

擁有準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)可以使人們對(duì)結(jié)果充滿信心，并以此做出重大質(zhì)量決策。如果采用TOC，在選擇具體TOC技術(shù)進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)應(yīng)格外小心，因?yàn)槟承┘夹g(shù)不適合用于精確分離和檢測(cè)。

TOC分析儀提供了可以洞悉清潔工藝的三個(gè)單獨(dú)的數(shù)據(jù)，以ZZ實(shí)現(xiàn)對(duì)清潔工藝的控制、深入了解和優(yōu)化。一個(gè)樣品分析可以給出無機(jī)碳、總有機(jī)碳和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)。通過這些數(shù)據(jù)可用于確定清潔工藝失敗的根本原因，采取糾正和預(yù)防措施或優(yōu)化清潔周期。

05  數(shù)據(jù)可靠性

在CGMP設(shè)置中，數(shù)據(jù)可靠性比以往任何時(shí)候都重要，在清潔驗(yàn)證中實(shí)施分析技術(shù)時(shí)必須考慮數(shù)據(jù)可靠性。

FDA已經(jīng)對(duì)采用相關(guān)分析方法時(shí)不遵守?cái)?shù)據(jù)可靠性標(biāo)準(zhǔn)多次發(fā)出了警告函。具體來說，當(dāng)采用HPLC時(shí)，常見的問題是沒有對(duì)峰值進(jìn)行積分或沒有對(duì)鬼峰產(chǎn)生的原因進(jìn)行調(diào)查。在清潔驗(yàn)證中出現(xiàn)未知峰不可避免，但必須對(duì)其進(jìn)行徹底調(diào)查并記錄。

使用TOC進(jìn)行清潔驗(yàn)證不僅可以全面了解清潔度，并且一些分析儀還完全符合21 CFR 第11部分規(guī)定的要求和數(shù)據(jù)可靠性準(zhǔn)則。數(shù)據(jù)應(yīng)保存在安全的數(shù)據(jù)庫(kù)中，能夠隨時(shí)訪問，所有工作均應(yīng)保存在安全審核記錄中。在利用數(shù)據(jù)做出重要質(zhì)量決策時(shí)，需要制定和實(shí)施強(qiáng)有力的程序來保證數(shù)據(jù)的可靠性和安全性。

當(dāng)采用在線TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，由于不存在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄、打印和未驗(yàn)證數(shù)據(jù)傳輸?shù)沫h(huán)節(jié)，因此具有更高的數(shù)據(jù)安全性和可靠性。

目的

本研究證明 Sievers* M9 TOC 分析儀能夠通過測(cè)量總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率來檢測(cè)和定量分析殘留的微量 0.2M KOH（一種常用清洗劑）。

背景信息

稀 KOH 溶液是制藥業(yè)中常用的基本清潔劑，用于在轉(zhuǎn)換產(chǎn)品前清洗生產(chǎn)設(shè)備。在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，必須確定設(shè)備的Z 后沖洗液中是否有殘留的清潔劑。KOH 分子本身不含碳，因而不產(chǎn)生 TOC 信號(hào)，但我們可以通過測(cè)量電導(dǎo)率來有效地檢測(cè) KOH。KOH 常伴隨有痕量的有機(jī)碳，我們無法通過測(cè)量電導(dǎo)率來檢測(cè)這些有機(jī)碳。如果不能清除這些有機(jī)碳，就會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此檢測(cè) KOH 中的碳污垢，能夠提高清潔工藝的驗(yàn)證效率。本研究中的數(shù)據(jù)表明，可以用 Sievers M9 分析儀來有效地測(cè)量 KOH 的 TOC 和電導(dǎo)率。

實(shí)驗(yàn)測(cè)試計(jì)劃

對(duì)酸化的 0.2M KOH 溶液（pH 值為 1.78）的初步分析結(jié)果顯示，0.2M KOH 含有約 3.7％（質(zhì)量百分比）的碳。對(duì)未酸化的 0.2M KOH 的分析結(jié)果顯示，其電導(dǎo)率為 4.4 μS/cm。使用上述碳含量和電導(dǎo)率的分析數(shù)據(jù)，來完成以下測(cè)試步驟。

用 M9 分析儀測(cè)量 TOC

向 1 ppm 0.2M KOH 儲(chǔ)備溶液中分別加入 4 種濃度的 KHP 溶液（KHP 濃度分別為 0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同 TOC 濃度的溶液，用于 Sievers M9 分析儀的測(cè)試。KHP 溶液由 1,000 ppm 儲(chǔ)備溶液制成。1ppm 0.2M KOH 溶液的含碳量為 3.7％（質(zhì)量百分比），來自酸化的 0.2M KOH。

M9 分析儀的自動(dòng)加試劑功能（AutoReagent）能夠自動(dòng)確定分析所需的Z佳試劑流量。當(dāng)運(yùn)行未知 TOC 濃度的樣品時(shí)（例如進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)），自動(dòng)加試劑功能能夠節(jié)省操作時(shí)間。表 1 列出了在本研究中進(jìn)行 TOC 分析時(shí)所采用的Z佳試劑流量。

用 M9 分析儀測(cè)量電導(dǎo)率

用 20 μS/cm 儲(chǔ)備溶液制成 4 種電導(dǎo)率濃度的 0.2M KOH 溶液。使用 20 μS/cm 電導(dǎo)率儲(chǔ)備溶液，基于非酸化的0.2M KOH 電導(dǎo)率 4.4 μS/cm 基礎(chǔ)之上，使用 0.2M KOH 溶液稀釋至 0.1%（質(zhì)量比）配制而成。所有的 0.2M KOH溶液均在干凈的低 TOC 玻璃器皿中制備，然后立即移到 Sievers 認(rèn)證的 TOC 樣品瓶（認(rèn)證 TOC 小于 10 ppb）中進(jìn)行分析。對(duì)所有樣品重復(fù)測(cè)量 4 次，不舍棄任何測(cè)量結(jié)果。

表 1：TOC 分析的Z佳試劑流量

測(cè)試設(shè)備 

? Sievers M9 實(shí)驗(yàn)室型 TOC 分析儀，序列號(hào)：1611-2048 

? Sievers 自動(dòng)進(jìn)樣器，序列號(hào)：14030016 

? DataPro2 軟件

校準(zhǔn)和確認(rèn) 

TOC 校準(zhǔn) 

用標(biāo)準(zhǔn)的多點(diǎn)系統(tǒng)任務(wù)來校準(zhǔn) Sievers M9 分析儀。表 2 列出了校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。校準(zhǔn)包括 TC 和 IC 通道。校準(zhǔn)參數(shù)在設(shè) 定值內(nèi)。R2為 1.0，表示校準(zhǔn)在預(yù)期范圍內(nèi)是線性的。 

表 2：0 - 50 ppm 校準(zhǔn)的結(jié)果

TOC 確認(rèn)

用蔗糖來確認(rèn) 2 ppm 處的校準(zhǔn)。表 3 列出了確認(rèn)結(jié)果。

表 3：校準(zhǔn)后對(duì) 2 ppm TOC KHP 標(biāo)樣測(cè)量的結(jié)果

結(jié)果和討論

表 4 列出了將不同濃度的 KHP 加入 1 ppm 0.2M KOH 溶液中的 TOC 測(cè)量值，圖 1 是線性回歸結(jié)果。

表 4：1 ppm 0.2M KOH 和 0.5、1、5、20 ppm KHP 的 TOC 測(cè)量結(jié)果

圖 1：TOC 與 0.2M KOH/KHP 濃度的線性回歸結(jié)果

加入 KHP 的 0.2M KOH 的 TOC 回收率在 0.5 – 20 ppm 濃度范圍內(nèi)是高度線性的（R2= 1）。1 ppm 0.2M KOH 的TOC 為 1020 ± 12.6 ppb，是 Sievers M9 分析儀的 0.03 ppb 檢測(cè)限的 30,000 倍以上。這些數(shù)據(jù)表明，痕量的 0.2M KOH 不會(huì)影響 Sievers M9 分析儀準(zhǔn)確和精確地檢測(cè)有機(jī)碳。表 5 列出了 0.5 - 20 μS/cm 范圍內(nèi) KOH 的電導(dǎo)率測(cè)量結(jié)果，圖 2 是線性回歸結(jié)果。

表 5：0.5 – 20 μS/cm 0.2M KOH 的電導(dǎo)率測(cè)量結(jié)果

圖 2：電導(dǎo)率與 0.2M KOH 濃度的線性回歸結(jié)果

0.2M KOH 的電導(dǎo)率在 0.5 - 20 μS/cm 范圍內(nèi)是高度線性的（R2= 0.996）。0.5 μS/cm 0.2M KOH 的電導(dǎo)率為 0.1 ± 0.03 μS/cm，是 Sievers M9 分析儀的 0.01 μS/cm 檢測(cè)限的 10 倍以上。因此可以用 Sievers M9 分析儀通過測(cè)量電導(dǎo)率來準(zhǔn)確、精確地檢測(cè) 0.2M KOH。

結(jié)論

同時(shí)測(cè)量電導(dǎo)率和 TOC 的能力使得 Sievers M9 分析儀能夠在清潔驗(yàn)證時(shí)有效地檢測(cè)出殘留的清潔劑。Sievers M9的電導(dǎo)率功能可以檢測(cè)到大于 0.5 μS/cm 的 KOH（是一種市售的堿性清潔劑）。當(dāng)痕量的 0.2M KOH 中的 KHP 濃度范圍是 0.5 - 20 ppm 時(shí)，TOC 響應(yīng)為線性（R2= 1），表明 KOH 基質(zhì)效應(yīng)對(duì) TOC 測(cè)量的影響微乎其微。由于KOH 分子本身不含有機(jī)碳，無法通過測(cè)量 TOC 來檢測(cè)痕量的 0.2M KOH，但同時(shí)測(cè)量 TOC 和電導(dǎo)率就能夠準(zhǔn)確了解沖洗液中是否含有污染物和化合物。因此在驗(yàn)證清潔工藝時(shí)，具有電導(dǎo)率功能的 Sievers M9 分析儀是測(cè)量無機(jī)離子和有機(jī)化合物的Z佳儀器。