連續(xù)流技術(shù)

工藝開(kāi)發(fā)及應(yīng)用

- 分享與解析 

一、背景介紹

柯提斯重排反應(yīng)

在化學(xué)品實(shí)際生產(chǎn)中，柯提斯重排反應(yīng)（英文Curtius rearrangement）是常見(jiàn)制備伯胺的方法，但因?yàn)榉磻?yīng)涉及到疊氮化合物的參與并產(chǎn)生氮?dú)馐且活?lèi)典型“危險(xiǎn)反應(yīng)”。加強(qiáng)反應(yīng)的過(guò)程控制對(duì)此類(lèi)反應(yīng)的安全進(jìn)行至關(guān)重要。

連續(xù)流微反應(yīng)器可以顯著提高有效傳質(zhì)和傳熱，還可以限制有害中間體的數(shù)量，減輕安全隱患。

● 近期輝瑞公司在對(duì)新型ACCYZ劑的研究中成功應(yīng)用連續(xù)Curtius重排反應(yīng)合成啶內(nèi)酰胺部分（6，Scheme 1）。

● 勃林格殷格翰公司的研究人員在生產(chǎn)目標(biāo)化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)連續(xù)流降低了批次中芐醇含量并且連用在線IR監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)了0.75 kg / h的產(chǎn)量（約80％的收率）。

Schme 1基于流動(dòng)的Curtius重排反應(yīng)的常見(jiàn)裝置

隨著連續(xù)流技術(shù)在合成過(guò)程中的成功應(yīng)用，研究者也把關(guān)注點(diǎn)拓展到下游的分離和純化工藝上來(lái)。

二、實(shí)驗(yàn)詳情

概述

最近柏林大學(xué)化學(xué)院Marcus Baumann等人研究了在連續(xù)Curtius重排過(guò)程中，利用酶的化學(xué)選擇性將雜質(zhì)標(biāo)記和修飾成新化合物，這些化合物可使用常見(jiàn)純化技術(shù)輕松清除。是比較新穎的合成組合和相應(yīng)的下游加工工藝創(chuàng)新。

Scheme 2 酶介導(dǎo)標(biāo)記及其后續(xù)純化策略

連續(xù)流+生物酶催化的Curtius重排

1、使用芐醇（BnOH）作為親核試劑的Curtius重排過(guò)程的中間體異氰酸酯與（Scheme 3）高沸點(diǎn)產(chǎn)品9a-d的共極性，除去殘留的芐醇在放大規(guī)模上是比較困難。

Scheme 3氨基甲酸酯9a-d的一般Curtius重排過(guò)程

2、使用生物催化可以促進(jìn)在連續(xù)流下的簡(jiǎn)單純化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Cbz-氨基甲酸酯9a為例（Scheme 4）

Scheme 4. 連續(xù)流通過(guò)Curtius重排得到9a

3、利用南極洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作為催化劑，在丁酸乙烯酯（10）存在下，將苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯（11）。酶床的長(zhǎng)度約為8 cm的CALB色譜柱可以使芐醇的完全轉(zhuǎn)化。酶的性能在數(shù)次運(yùn)行中（5×1 mmol規(guī)模）并沒(méi)有降低，蒸發(fā)并萃?。‥tOAc / H2O）后，分離出產(chǎn)物9a。

Scheme 5. Curtius重排和串聯(lián)CALB催化BnOH流程

放大反應(yīng)

為了證明該流程的可擴(kuò)展性，進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。

使用上述流動(dòng)裝置（Scheme 5），并與裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0當(dāng)量的NEt3、1.8當(dāng)量的BnOH）。粗產(chǎn)品蒸發(fā)并從庚烷中結(jié)晶為白色結(jié)晶固體。分離的產(chǎn)率為83％，得到22g純的氨基甲酸酯9a，通過(guò)量為6.6g / h。

圖1固定化酶柱子的外觀

在整個(gè)放大過(guò)程中，樣品均通過(guò)HPLC和1H NMR光譜進(jìn)行了分析，所有情況下都使用CALB對(duì)殘留的苯甲醇進(jìn)行了定量轉(zhuǎn)化（圖2）。

圖2定量轉(zhuǎn)化

三、實(shí)驗(yàn)總結(jié)

1. 該工藝過(guò)程中殘留的苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯，在分離過(guò)程中可以輕松清除丁酸芐酯。研究證明了連續(xù)的Curtius重排反應(yīng)與有效的生物催化轉(zhuǎn)化相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。

2. 在連續(xù)過(guò)程的放大過(guò)程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩(wěn)健。以高收率和分析純度分離出所需產(chǎn)品，不到4小時(shí)約22 g的產(chǎn)品。

3. 在連續(xù)流工藝的純化處理環(huán)節(jié)使用酶作為純化工具突出了連續(xù)流工藝下游處理工藝的創(chuàng)新，為連續(xù)流工藝應(yīng)用擴(kuò)展提供了新的思路。

 綜上該研究很好的將連續(xù)流技術(shù)和酶催化技術(shù)結(jié)合，相互促進(jìn)，有效降低了合成工藝后處理的難度，提高了整個(gè)連續(xù)化生產(chǎn)效率。在化學(xué)合成工藝的探索中有更多像這樣多項(xiàng)技術(shù)結(jié)合產(chǎn)生促進(jìn)作用的“有趣反應(yīng)”，等著大家去探究！

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本文參考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

四、康寧反應(yīng)器技術(shù)一體化平臺(tái)

康寧反應(yīng)器可以與眾多在線分離、純化、水解、核磁分析、顆粒度分析、光譜分析等后處理、分析儀器聯(lián)用實(shí)現(xiàn)整個(gè)生產(chǎn)工藝的連續(xù)化生產(chǎn)。

針對(duì)工藝創(chuàng)新，康寧專(zhuān)注于連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)的創(chuàng)新與世界YL創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)精密合作，打造了“微反應(yīng)+微分離+在線檢測(cè)”一體化平臺(tái)并獲得客戶的認(rèn)可。該平臺(tái)自動(dòng)化程度高，反應(yīng)結(jié)果瞬間可知，可以開(kāi)發(fā)釜式反應(yīng)不能完成的系列困難反應(yīng)，并可以無(wú)縫放大至工業(yè)生產(chǎn)。