觀察 

       根據(jù)擦拭和淋洗樣品總有機(jī)碳（TOC）的歷史或當(dāng)前數(shù)據(jù)而采用工藝能力方法，能夠證明清潔工藝及用于此工藝的限度是否可行、可實(shí)現(xiàn)、可檢驗(yàn)。在圖1所示的工藝中，上下游過(guò)程都使用 1 ppm C 的 “默認(rèn)”限值，此限值將用于確定工藝能力。但是， TOC 樣品通常接近 TOC方法的檢測(cè)限（LOD）或定 量限（LOQ），因此Z可行的方法是使用單側(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)來(lái)顯示工藝能力。對(duì)于單側(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)來(lái)說(shuō)，工藝能力比率是 Cnpk，而不是傳統(tǒng)的 CpK 方法。

評(píng)估限值 

       對(duì)于任何清潔工藝來(lái)說(shuō)，要評(píng)估兩個(gè)清潔驗(yàn)證關(guān)鍵性質(zhì)量屬性（TOC擦拭和淋洗樣品）的某個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)是否切實(shí)可行和可以實(shí)現(xiàn)，通常對(duì)于特定的生產(chǎn) 工藝，使用工藝能力指數(shù)。如果從工藝中采集的歷史或當(dāng)前TOC數(shù)據(jù)滿足特定的工藝能力比率，則 TOC與對(duì)特定工藝的當(dāng)前接受標(biāo)準(zhǔn)，適用于清潔驗(yàn)證。為表明這種判斷，請(qǐng)看以下例子，表現(xiàn)了使用 這個(gè)特定的設(shè)備，對(duì)特定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的清潔工 藝的合適程度。

將評(píng)估以下TOC接受標(biāo)準(zhǔn)： 

? 上下游TOC擦拭樣品：< 1 ppm C 

? 上下游TOC淋洗樣品：< 1 ppm C

統(tǒng)計(jì)原理 

       要評(píng)估已建立的接受標(biāo)準(zhǔn)是否切實(shí)可行和可以實(shí)現(xiàn)，需使用工藝能力指數(shù)。工藝能力指數(shù)旨在確定，考慮到已經(jīng)觀察到的當(dāng)前與歷史上的 TOC 擦拭與淋洗數(shù)據(jù)的變化率，該清潔工藝是否能夠滿足此接受標(biāo)準(zhǔn)。為了判斷此方法是否合適，合適的工藝意味著，已建立的接受標(biāo)準(zhǔn)從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看，是合理的。合適的工藝是指能夠確保工藝能力指數(shù)大于或等于 1.25 的工藝。此特定比率與傳統(tǒng)的大于 1.33 不同，因?yàn)榍鍧嶒?yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)是單側(cè)規(guī)格¹。

       為了選擇工藝能力指數(shù)的正確計(jì)算方法，需同 TOC 擦拭和淋洗數(shù)據(jù)分布一起來(lái)考慮接受標(biāo)準(zhǔn)的類型 （單側(cè)或雙側(cè)）。如果 TOC 擦拭和淋洗接受標(biāo)準(zhǔn) <  1.0 ppm C，則選用工藝能力指數(shù)以適用于單側(cè)規(guī)格。但是，評(píng)估 TOC 擦拭和淋洗數(shù)據(jù)的正態(tài)分布， 很重要。通常來(lái)說(shuō)，清潔驗(yàn)證樣品的數(shù)據(jù)不是正態(tài) 分布，因此建議進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，以確定用于計(jì)算工藝能力指數(shù)的近似正態(tài)或百分比分布2。例如，用第二頁(yè)的原始數(shù)據(jù)表來(lái)確定直方圖和百分比分布。 建議用 MiniTab 或 SAS JMP 等統(tǒng)計(jì)程序來(lái)確定直方圖和百分比分布。

確定TOC擦拭百分比分布 

       目前用于特定產(chǎn)品清潔過(guò)程的清潔驗(yàn)證，使用對(duì)設(shè)備性能確認(rèn)（PQ）或持續(xù)確認(rèn)（定期監(jiān)測(cè)）和產(chǎn)品 轉(zhuǎn)換所進(jìn)行的整個(gè)清潔過(guò)程的 TOC 擦拭和淋洗數(shù)據(jù)。以上示例數(shù)據(jù)用直方圖形式來(lái)確定正態(tài)分布。 如上表所示，數(shù)據(jù)顯示了同正態(tài)分布的明顯偏離。大部分?jǐn)?shù)據(jù)非常接近方法的檢測(cè)限，因此將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為近似正態(tài)分布是不合理的。所以，TOC 擦拭數(shù)據(jù)要求用百分比分布來(lái)計(jì)算工藝能力比率，百分比分布應(yīng)由統(tǒng)計(jì)程序來(lái)確定。 

      在此示例中，TOC 擦拭數(shù)據(jù)的百分比分布確定了 TOC 擦拭數(shù)據(jù)的 99.5% 為 0.8 ppm 或 800 ppb， TOC 淋洗數(shù)據(jù)的百分比分布確定了 TOC 淋洗數(shù)據(jù)的 99.5 % 為 0.6 ppm 或 600 ppb。這些數(shù)值在用百 分比分布來(lái)計(jì)算單側(cè)規(guī)格工藝能力指數(shù)時(shí)很重要。 對(duì)于新的清潔工藝，可升級(jí)或更換現(xiàn)行方法，用 TOC 來(lái)驗(yàn)證關(guān)鍵性的清潔工藝參數(shù)（TACT）。

確定擦拭和淋洗樣品的TOC工藝 

       能力確定百分比分布之后，應(yīng)使用以下公式來(lái)確定TOC 擦拭和淋洗樣品的工藝能力指數(shù)。對(duì)于單側(cè)規(guī)格 （如清潔驗(yàn)證應(yīng)用中的規(guī)格），指數(shù)計(jì)算公式為： C_npK =（USL - 中位數(shù)）/（p（0.995） - 中位數(shù)）

其中： 

? C_npk = 非參數(shù)工藝能力指數(shù) 

? USL = Upper Specification Limit, TOC清潔驗(yàn)證擦拭和淋洗樣品的規(guī)格上限值 

? 中位數(shù) = 樣品的 50% 百分比分布。由于 TOC 數(shù)據(jù)的 50% 非常接近檢測(cè)限，因而 TOC 樣品的中位數(shù)通常為 0.1 ppm，或者0與檢測(cè)限的中點(diǎn)值。 

? p (0.995) = 數(shù)據(jù)的 99.5 %

      可以用此計(jì)算方法和相應(yīng)的百分比分布（擦拭： 0.8 ppm；淋洗：0.6 ppm）來(lái)計(jì)算工藝能力（C_npk） 如下：TOC擦拭：C_npk = 1.4；TOC淋洗：C_npk = 1.8

     單側(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)的合格工藝是指能力指數(shù)大于或等于 1.25 的工藝，這表明清潔驗(yàn)證工藝及其關(guān)鍵性參數(shù) （時(shí)間、攪拌/速度、濃度、溫度）能夠滿足TOC擦 拭和淋洗所收集樣品的 < 1 ppm 的標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn) 

1.Montgomery, D.C., (1991). Introduction  to  Statistical Quality Control, 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制入門(mén),  John Wiley and Sons; New York, New York, 第 373頁(yè) 

2. NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical  Methods, 統(tǒng)計(jì)方法手冊(cè), 第6.1.6節(jié), What is  Process Capability? 什 么 是 工 藝 能 力 ？ http://www.itl.nist.gove/div898/handbook/inde x.htm

觀察

根據(jù)擦拭和淋洗樣品總有機(jī)碳（TOC）的歷史或當(dāng)前數(shù)據(jù)而采用工藝能力方法，能夠證明清潔工藝及用于此工藝的限度是否可行、可實(shí)現(xiàn)、可檢驗(yàn)。在下圖所示的工藝中，上下游過(guò)程都使用1ppmC的“默認(rèn)”限值，此限值將用于確定工藝能力。但是，TOC樣品通常接近TOC方法的檢測(cè)限（LOD）或定量限（LOQ），因此最可行的方法是使用單側(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)來(lái)顯示工藝能力。對(duì)于單側(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)來(lái)說(shuō)，工藝能力比率是Cnpk，而不是傳統(tǒng)的CpK方法。

評(píng)估限值

對(duì)于任何清潔工藝來(lái)說(shuō)，要評(píng)估兩個(gè)清潔驗(yàn)證關(guān)鍵性質(zhì)量屬性（TOC擦拭和淋洗樣品）的某個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)是否切實(shí)可行和可以實(shí)現(xiàn)，通常對(duì)于特定的生產(chǎn)工藝，使用工藝能力指數(shù)。如果從工藝中采集的歷史或當(dāng)前TOC數(shù)據(jù)滿足特定的工藝能力比率，則TOC與對(duì)特定工藝的當(dāng)前接受標(biāo)準(zhǔn)，適用于清潔驗(yàn)證。為表明這種判斷，請(qǐng)看以下例子，表現(xiàn)了使用這個(gè)特定的設(shè)備，對(duì)特定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的清潔工藝的合適程度。

將評(píng)估以下TOC接受標(biāo)準(zhǔn)：

上下游TOC擦拭樣品：< 1 ppm C

上下游TOC淋洗樣品：< 1 ppm C

統(tǒng)計(jì)原理

要評(píng)估已建立的接受標(biāo)準(zhǔn)是否切實(shí)可行和可以實(shí)現(xiàn)，需使用工藝能力指數(shù)。工藝能力指數(shù)旨在確定，考慮到已經(jīng)觀察到的當(dāng)前與歷史上的TOC擦拭與淋洗數(shù)據(jù)的變化率，該清潔工藝是否能夠滿足此接受標(biāo)準(zhǔn)。為了判斷此方法是否合適，合適的工藝意味著，已建立的接受標(biāo)準(zhǔn)從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看，是合理的。合適的工藝是指能夠確保工藝能力指數(shù)大于或等于1.25的工藝。此特定比率與傳統(tǒng)的大1.33同，因?yàn)榍鍧嶒?yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)是單側(cè)規(guī)格1。

為了選擇工藝能力指數(shù)的正確計(jì)算方法，需同TOC擦拭和淋洗數(shù)據(jù)分布一起來(lái)考慮接受標(biāo)準(zhǔn)的類型（單側(cè)或雙側(cè)）。如果TOC擦拭和淋洗接受標(biāo)準(zhǔn)<1.0 ppm C，則選用工藝能力指數(shù)以適用于單側(cè)規(guī)格。但是，評(píng)估TOC擦拭和淋洗數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，很重要。通常來(lái)說(shuō)，清潔驗(yàn)證樣品的數(shù)據(jù)不是正態(tài)分布，因此建議進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，以確定用于計(jì)算工藝能力指數(shù)的近似正態(tài)或百分比分布2。例如，用第二頁(yè)的原始數(shù)據(jù)表來(lái)確定直方圖和百分比分布。建議用MiniTab或SAS JMP等統(tǒng)計(jì)程序來(lái)確定直方圖和百分比分布。

確定TOC擦拭百分比分布

目前用于特定產(chǎn)品清潔過(guò)程的清潔驗(yàn)證，使用對(duì)設(shè)備性能確認(rèn)（PQ）或持續(xù)確認(rèn)（定期監(jiān)測(cè)）和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換所進(jìn)行的整個(gè)清潔過(guò)程的TOC擦拭和淋洗數(shù)據(jù)。以上示例數(shù)據(jù)用直方圖形式來(lái)確定正態(tài)分布。如上表所示，數(shù)據(jù)顯示了同正態(tài)分布的明顯偏離。大部分?jǐn)?shù)據(jù)非常接近方法的檢測(cè)限，因此將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為近似正態(tài)分布是不合理的。所以，TOC擦拭數(shù)據(jù)要求用百分比分布來(lái)計(jì)算工藝能力比率，百分比分布應(yīng)由統(tǒng)計(jì)程序來(lái)確定。

在此示例中，TOC擦拭數(shù)據(jù)的百分比分布確定了TOC擦拭數(shù)據(jù)的99.5%為0.8 ppm或800 ppb，TOC淋洗數(shù)據(jù)的百分比分布確定了TOC淋洗數(shù)據(jù)的99.5%為0.6 ppm或600 ppb。這些數(shù)值在用百分比分布來(lái)計(jì)算單側(cè)規(guī)格工藝能力指數(shù)時(shí)很重要。對(duì)于新的清潔工藝，可升級(jí)或更換現(xiàn)行方法，用TOC來(lái)驗(yàn)證關(guān)鍵性的清潔工藝參數(shù)（TACT）。

確定擦拭和淋洗樣品的

TOC工藝能力

確定百分比分布之后，應(yīng)使用以下公式來(lái)確定TOC擦拭和淋洗樣品的工藝能力指數(shù)。對(duì)于單側(cè)規(guī)格（如清潔驗(yàn)證應(yīng)用中的規(guī)格），指數(shù)計(jì)算公式為：CnpK =（USL - 中位數(shù)）/（p（0.995） - 中數(shù)）

其中：

Cnpk=非參數(shù)工藝能力指數(shù)

USL=Upper Specification Limit, TOC清潔驗(yàn)證擦拭和淋洗樣品的規(guī)格上限值

中位數(shù)=樣品的50%百分比分布。由于TOC數(shù)據(jù)的50%非常接近檢測(cè)限，因而TOC樣品的中位數(shù)通常為0.1 ppm，或者0與檢測(cè)限的中點(diǎn)值。

p (0.995)=數(shù)據(jù)的 99.5 %

可以用此計(jì)算方法和相應(yīng)的百分比分布（擦拭：0.8 ppm；淋洗：0.6 ppm）來(lái)計(jì)算工藝能力（Cnpk）

如下：TOC擦拭：Cnpk=1.4；TOC淋洗：Cnpk=1.8

單側(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)的合格工藝是指能力指數(shù)大于或等1.25的工藝，這表明清潔驗(yàn)證工藝及其關(guān)鍵性參數(shù)（時(shí)間、攪拌/速度、濃度、溫度）能夠滿足TOC擦拭和淋洗所收集樣品的<1 ppm 的標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)

1. Montgomery, D.C., (1991). Introduction to Statistical Quality Control, 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制入門(mén), John Wiley and Sons; New York, New York, 第373頁(yè)

2. NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical Methods, 統(tǒng)計(jì)方法手冊(cè), 第6.1.6節(jié), What is Process Capability? 什 么 是 工 藝 能 力 ？http://www.itl.nist.gove/div898/handbook/index.htm

挑戰(zhàn) 

很多工藝使用無(wú)機(jī)酸作為重要原料。在確定特定應(yīng)用的 適用性時(shí)，尤其是在確定該應(yīng)用對(duì)工藝和產(chǎn)品的影響時(shí)， 準(zhǔn)確評(píng)估酸的質(zhì)量是至關(guān)重要的。 

酸中的可溶性雜質(zhì)會(huì)影響生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。過(guò)量的有機(jī)污染物帶來(lái)以下問(wèn)題：

- 生產(chǎn)工藝效率低下 

- 產(chǎn)品被污染 

- 生產(chǎn)批次不合格 

- 工藝和產(chǎn)品偏差

化工行業(yè)都需要確定和控制無(wú)機(jī)酸的質(zhì)量。這些行業(yè)包 括：原料藥物（ API ， Active Pharmaceutical  Ingredient）、化肥、半導(dǎo)體加工、化學(xué)衍生物。酸用 于離子交換樹(shù)脂再生，也可以是產(chǎn)品配方的原料。

在半導(dǎo)體行業(yè)中，硫酸用于晶圓蝕刻工藝。酸的純度和 潔凈度對(duì)生產(chǎn)至關(guān)重要，這就要求硫酸供應(yīng)商對(duì)產(chǎn)品批 次進(jìn)行污染控制，以滿足工藝要求。很多行業(yè)在電鍍工 藝中使用硫酸銅。為了提高化學(xué)品的性能，生產(chǎn)商添加 有機(jī)基體的勻染劑和增白劑。了解添加劑的用量及其潛 在的分解物，有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量和工藝。

解決方案

由于有機(jī)污染物的種類繁多，用總有機(jī)碳（TOC，Total  Organic Carbon）作為評(píng)估酸質(zhì)量的參數(shù)不失為測(cè)量樣 品雜質(zhì)的有效方法。但是，分析儀器必須具有酸基體的 化學(xué)耐受性，并能在低 pH 值下有效氧化有機(jī)碳，這樣才能得到正確的測(cè)量結(jié)果。

Sievers InnovOx ES 實(shí)驗(yàn)室型 TOC 分析儀采用超臨界水 氧化（SCWO，Supercritical Water Oxidation）技術(shù)來(lái) 測(cè)量酸溶液中的 TOC 的 ppm 和 ppb 含量。事實(shí)證明，SCWO 技術(shù)能夠?qū)α姿?、鹽酸、硝酸、硫酸進(jìn)行精 準(zhǔn) 的 TOC 定量分析。

技術(shù)

Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型分析儀采用 SCWO 技術(shù)， 將有機(jī)碳分子氧化成CO2，然后用非分散紅外 （NDIR，Non-dispersive Infrared）檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行精 確定量。在使用 SCWO 技術(shù)時(shí)，先在水的臨界點(diǎn)以上 對(duì)樣品進(jìn)行加熱和加壓。在一定條件下（375?C 和 220 巴），水成為超臨界流體，水中的有機(jī)物高度可 溶，而無(wú)機(jī)鹽不溶。這就提高了氧化效率，能夠精確 測(cè)量腐蝕性和復(fù)雜基質(zhì)中的 TOC，甚至濃酸中的 TOC。

硫酸中含有來(lái)自其自身生產(chǎn)過(guò)程的各種雜質(zhì)，包括有 機(jī)污染物。這些污染物即使含量極低，也會(huì)給要求使 用高純度原料的工藝帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是給半導(dǎo)體和電 化學(xué)沉積工藝帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了優(yōu)化工藝操作、 提供產(chǎn)量，必須對(duì)酸的質(zhì)量進(jìn)行定量分析。

硫酸（H2SO4）

在測(cè)試中，向 H2SO4 中加入不同濃度的鄰苯二甲酸氫 鉀（KHP），以此來(lái)評(píng)估 Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型 分析儀的分析硫酸中 TOC 的能力。將 96%濃度的 ACS 級(jí)硫酸稀釋到 24%，然后分別加入 0.2、0.5 和 2  ppm TOC 的 KHP，進(jìn)而證明了分析儀的分析能力。

分析在 0 - 100 ppm 范圍內(nèi)進(jìn)行，由于樣品的 pH 值 適用于 TOC 分析，故無(wú)需使用酸劑。10%過(guò)硫酸鈉氧 化劑足以分析此范圍的 TOC。

表 1 中的分析數(shù)據(jù)包括加標(biāo)濃度、測(cè)自空白 24%硫酸 溶液的 TOC、實(shí)測(cè) TOC、以及回收 TOC 的含量和百分比?；厥盏?TOC 值等于實(shí)測(cè) TOC 減去空白 TOC。

表中的數(shù)據(jù)證明了分析儀能夠定量分析濃酸溶液中的 低濃度 TOC。當(dāng) TOC 從 2 ppm 降至 0.2 ppm 時(shí)，回收率百分比就會(huì)從 偏離，這主要是因?yàn)榧訕?biāo)濃度（200 ppb）接近空白濃度（180 ppb）。在這種低濃 度下，空白濃度或儀器基線的波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的波動(dòng)。

表 1：在 24% H2SO4中的 TOC 分析

第二項(xiàng)測(cè)試分析了各種濃度硫酸的 TOC 回收率。將 1  ppm TOC 的 KHP 分別加到 1、5、10 和 24%的 H2SO4中， 測(cè)量數(shù)據(jù)如表 2 所示?；厥盏?TOC 值等于實(shí)測(cè) TOC 減 去空白 TOC。

表 2：1 - 24% H2SO4的 KHP 回收率

5 - 24% H2SO4的 1 ppm TOC 回收率非常好， 但 1%  H2SO4的 TOC 回收率就偏離了 45%。 當(dāng) TOC 濃度接近 空白 TOC 濃度時(shí)，空白測(cè)量值的波動(dòng)會(huì)顯著影響到計(jì) 算的 TOC 結(jié)果。

測(cè)試還評(píng)估了 Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型分析儀分析 24% ACS 級(jí)硫酸中 0.1 - 0.5 ppm 范圍 TOC 的能力。分 別將 100、200、300 ppb KHP 加到 ACS 級(jí)硫酸中，測(cè) 量結(jié)果如表 3 所示。

表 3：24% H2SO4的低于 500 ppb 的 KHP 回收率

測(cè)量結(jié)果顯示了預(yù)期的增長(zhǎng)趨勢(shì)。100 ppb 加標(biāo)顯示 了 50 ppb 的增長(zhǎng)，200 ppb 加標(biāo)顯示了 120 ppb 的增 長(zhǎng)，300 ppb 加標(biāo)顯示了 230 ppb 的增長(zhǎng)。顯然，分 析儀能夠檢測(cè)出 410 ppb 基線上的 50 ppb 的增長(zhǎng)， 這表明分析儀的靈敏度完全適用于分析如此低的濃度。 對(duì)硫酸進(jìn)行高靈敏度分析的限制因素是基體中的基線 TOC。同任何其它分析一樣，基線值附近的結(jié)果容易 變化。人們都知道，H2SO4的純度低于同樣濃度的其 它無(wú)機(jī)酸（如 HCl、HNO3等）的純度，因此不難預(yù)料， 純品 H2SO4中含有一定量的有機(jī)雜質(zhì)。

結(jié)論 

Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型分析儀能夠精 準(zhǔn)地測(cè)量出濃度Z 高為 24%的硫酸中的 TOC。 Z 高 2 ppm KHP 的 實(shí)測(cè)回收率具有出色的精確性和準(zhǔn)確性?？瞻诇y(cè)量值 的大小和穩(wěn)定性是對(duì) H2SO4進(jìn)行高靈敏度 TOC 分析的 限制因素。分析儀的靈敏度（檢測(cè)限 LOD = 水中的 50 ppb）足以區(qū)分 100、200 和 300 ppb TOC。分析儀 在整個(gè)測(cè)試過(guò)程中表現(xiàn)出極 佳的耐用性，且能耐受 H2SO4基質(zhì)，無(wú)降解跡象。

簡(jiǎn)介 

       Sievers InnovOx ES 總有機(jī)碳TOC分析儀用于分析復(fù)雜水溶液中的濃度范圍 為 50 ppb 至 50,000 ppm 的總有機(jī)碳（TOC）。通過(guò)精 確校準(zhǔn)和控制儀器使用條件，儀器可以對(duì)低于 5 ppm 的 TOC 進(jìn)行可靠的定量分析。在快速、精確分析低于 5  ppm TOC 時(shí)，建議儀器專用于分析低于 100 ppm TOC 的樣品。下面列出了低范圍 TOC 定量分析及實(shí)例的方法和Z佳操作。這種復(fù)雜溶液的低濃度定量分析對(duì)于化 學(xué)品生產(chǎn)質(zhì)量控制、海水淡化優(yōu)化、工業(yè)廢水法規(guī)達(dá)標(biāo) 等應(yīng)用來(lái)說(shuō)極為重要。

儀器條件 

       儀器的碳基線需滿足以下兩個(gè)要求，才能保證低濃度范圍定量分析的高精確度和準(zhǔn)確度： 

       ? 碳基線的質(zhì)量響應(yīng)必須比樣品的質(zhì)量響應(yīng)至少低 3 倍。理想的碳基線為 0.3-0.5 μg 碳。 

       ? 在校準(zhǔn)時(shí)，基線碳信號(hào)的變化量不可超過(guò)基線 的±5％。校準(zhǔn)基線的變化會(huì)使分析結(jié)果偏離實(shí) 際值，產(chǎn)生正、負(fù)偏差。

       表 1 列明了典型的偏差結(jié)果和修正。

表 1：常見(jiàn)的低 TOC 定量分析誤差

儀器校準(zhǔn)的建議： 

       ? 儀器操作范圍：0-100 ppm 

       ? 漂洗使碳基線降至 0.3-0.5 μg 后立即進(jìn)行校準(zhǔn) 

       ? 開(kāi)始校準(zhǔn)后應(yīng)完成校準(zhǔn)。在校準(zhǔn)過(guò)程中不要終止或暫停校準(zhǔn) 

       ? 校準(zhǔn)后用去離子水漂洗儀器，重復(fù)操作至少 3 次

校準(zhǔn)參數(shù)： 

       ? 線性校準(zhǔn) 

       ? 操作模式：NPOC 

       ? 碳基線：0.3-0.5 μg  

       ? 校準(zhǔn)點(diǎn)：試劑水、300 ppb、500 ppb、750 ppb、 1000 ppb 

       ? 4 次重復(fù)校準(zhǔn)，1 次舍棄校準(zhǔn)

校準(zhǔn)示例：0-1 ppm 

       在 0-1 ppm TOC 范圍內(nèi)進(jìn)行校準(zhǔn)時(shí)，首先漂洗儀器使 基線碳響應(yīng)降至 0.35 μg 碳。應(yīng)在 NPOC 模式下完成 校準(zhǔn)，進(jìn)行 4 次重復(fù)和 1 次舍棄。校準(zhǔn)數(shù)據(jù)如表 2 所 示。重復(fù)校準(zhǔn)的變量應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)（通過(guò)標(biāo)準(zhǔn) <7％）。R² 值為 0.99，表示儀器在該濃度范圍內(nèi)具有 較強(qiáng)的線性響應(yīng)。

表 2：0 - 1 ppm 的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)

       通過(guò)分析兩個(gè)已知 TOC 的標(biāo)樣來(lái)確認(rèn)校準(zhǔn)，分析濃度 應(yīng)不同于所使用的校準(zhǔn)點(diǎn)濃度。漂洗儀器使基線降至 0.35 μg。在 NPOC 模式下分析 KHP 核查標(biāo)樣，分析濃 度為 400 ppb 和 600 ppb。表 3 中的數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過(guò)恰 當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備、配置、校準(zhǔn)，Sievers InnovOx ES 在分析低 于 1 ppm 濃度時(shí)的相對(duì)精確度和準(zhǔn)確度均優(yōu)于 10％， 其中 σ 為標(biāo)準(zhǔn)偏差，RSD 為相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。

表 3：0 - 1 ppm 校準(zhǔn)的確認(rèn)數(shù)據(jù)

樣品分析示例：海水中 1 ppm TOC 定量分析

       用 Sievers InnovOx ES 來(lái)定量分析脫鹽進(jìn)水及后續(xù)工藝 步驟中的 TOC，方法參數(shù)如表 4 所列。先進(jìn)行 0-1 ppm 范圍的校準(zhǔn)，儀器在 670 ppb 至 1.05 ppm 范圍內(nèi)分析 TOC，具有足夠的靈敏度來(lái)分辨出表 5 所列的工藝步驟 中漸降的 TOC。測(cè)量的相對(duì)精確度優(yōu)于 6％。

表 4：海水應(yīng)用中的分析方法參數(shù)

表 5：工業(yè)海水應(yīng)用的數(shù)據(jù)

結(jié)論 

       事實(shí)證明，Sievers InnovOx ES 能夠分析多種水性基體中的大范圍濃度的 TOC。當(dāng)采用本說(shuō)明所述的校準(zhǔn)和Z佳操作方法時(shí)，儀器的成熟分析能力就會(huì)進(jìn)一步提高，能夠分析 1 ppm 以下的濃度。這就使用戶能以高精確度和準(zhǔn)確度來(lái)定量分析海水等基體中的有機(jī)碳。 TOC 分析在海水淡化應(yīng)用中極為重要，它有助于監(jiān)測(cè)膜是否完好無(wú)損，有助于將消毒副產(chǎn)物降至Z低。本儀器具有穩(wěn)健的分析能力，能夠確保水質(zhì)適用于冷卻 水、化學(xué)品生產(chǎn)、飲用水等各種應(yīng)用。

近年來(lái)，水質(zhì)監(jiān)測(cè)方法形成的種類繁多，但總的來(lái)說(shuō)分為試紙檢測(cè)和傳感器監(jiān)測(cè)兩類，傳統(tǒng)的試紙監(jiān)測(cè)方法，面臨著操作過(guò)程復(fù)雜、試紙易受污染、監(jiān)測(cè)不準(zhǔn)確等問(wèn)題，而探頭法水質(zhì)檢測(cè)儀和國(guó)標(biāo)法水質(zhì)檢測(cè)儀雖然克服了上述問(wèn)題，但也面臨著檢測(cè)數(shù)據(jù)不易區(qū)分、價(jià)格昂貴以及占用空間大等缺陷，那么如何才能在保持檢測(cè)過(guò)程簡(jiǎn)便、檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確這兩個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，減少檢測(cè)儀的價(jià)格和占用空間，并提升其進(jìn)一步區(qū)分能力呢？

經(jīng)過(guò)多年努力，山東霍爾德電子自主研發(fā)的高精度總有機(jī)碳toc分析儀采用便攜設(shè)計(jì)，使用電導(dǎo)率差值檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)精度高，響應(yīng)時(shí)間短且配備大量的儲(chǔ)存空間，能夠存儲(chǔ)大量的測(cè)試數(shù)據(jù)。產(chǎn)品符合國(guó)家法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，可滿足制藥用水、注射用水、超純水和去離子水的在線及離線的檢測(cè)要求。

目的 

       建議的美國(guó)藥典USP23要求，對(duì)于純化水（PW） 和注射用水（WFI），應(yīng)使用總有機(jī)碳含量（TOC） 測(cè)定替代當(dāng)前的易氧化物測(cè)試。為支持使用自動(dòng)進(jìn) 樣器在實(shí)驗(yàn)室測(cè)量TOC的建議要求，Z小化并去除 來(lái)自試管及樣品準(zhǔn)備過(guò)程的背景碳，是非常關(guān)鍵的。 

適用范圍 

       本文設(shè)計(jì)用于協(xié)助制藥公司遵循水質(zhì)量的建議規(guī)格。 本文檢驗(yàn)了幾種不同的試管和玻璃器皿清洗方法。 

       在試管中進(jìn)行總碳分析時(shí)，背景污染可有多種不同 的來(lái)源。Z大的潛在背景碳含量來(lái)源之一，可以直 接來(lái)自用于試管漂洗和樣品制備的水源。為了進(jìn)行 此測(cè)定，可使用諸如本研究所用的Sievers* 800型 等在線TOC分析儀直接測(cè)量水源中的總有機(jī)碳 （TOC）含量。如果水源是商品瓶裝水，則應(yīng)從容 器直接取樣進(jìn)行該分析。如果水源為實(shí)驗(yàn)室水系統(tǒng)， 充注1升干凈的玻璃燒瓶并從該燒瓶取樣進(jìn)行分析。 表1顯示了使用這些技術(shù)在Sievers分析儀得到的結(jié)果。

表1 不同低TOC水及取樣方法比較

**Sievers分析儀

       當(dāng)水轉(zhuǎn)移到燒瓶和試管內(nèi)時(shí)很容易被污染，正如以 上所示，Sievers分析儀的水轉(zhuǎn)移到燒瓶中的TOC含 量更高。如果可能的話，檢驗(yàn)所選水源類型，以顯示其具有穩(wěn)定的低TOC。 

       污染的第二個(gè)主要來(lái)源可來(lái)自試管和清洗步驟。為了測(cè)定TOC背景污染的初始程度，請(qǐng)使用強(qiáng)烈的清 洗步驟。在科學(xué)界廣泛使用的清洗實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿的方法是鉻酸溶液（Sievers分析儀技術(shù)方案914- 80005），已經(jīng)被從美國(guó)藥典的實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿清 洗<1051>章中去除。使用該步驟清洗的試管和其他 玻璃器皿將獲得較低的TOC背景污染。在獲得較低 的背景污染之后，需要慎重檢驗(yàn)更溫和的清洗步驟 以獲得同樣的結(jié)果。這里所檢驗(yàn)的腐蝕性Z小的化 學(xué)清洗步驟是CIP-100洗滌劑。作為清洗劑的替代 方案，可使用馬弗爐清洗玻璃器皿。馬弗爐工藝需 要的人工更少，但初始設(shè)備成本巨大。如表2所示， 硫酸清洗、馬弗爐和CIP-100洗滌劑清洗過(guò)程與鉻 酸清洗過(guò)程的結(jié)果相當(dāng)。CIP-100洗滌劑的一個(gè)優(yōu) 點(diǎn)是只需要10次漂洗，而與之相比，其他清洗劑需 要15或20次漂洗。Alconox實(shí)驗(yàn)室洗滌劑不建議作為低TOC工作的清洗劑。

       當(dāng)表 2 中所使用的試管 ， 加入足夠的苯醇醚 （Octoxynol）（Triton X-100），形成當(dāng)充滿去離 子水時(shí)50 ppm（以碳計(jì)）的溶液，這時(shí)的清洗是有 挑戰(zhàn)性的。使這些標(biāo)準(zhǔn)添加溶液在各試管中干燥， 然后進(jìn)行各種清洗步驟。

       當(dāng)細(xì)菌污染成為問(wèn)題時(shí)，微生物群落存在類似的情 況。在這里開(kāi)發(fā)了無(wú)菌化技術(shù)，以應(yīng)對(duì)微生物工作 中遇到的交叉污染問(wèn)題。 此概念可部分適用于碳樣品的制備。

例如，適合碳 樣品制備的無(wú)菌化概念為：

1) 避免直接觸摸墊片、移液管、自動(dòng)取樣器針和其 他與樣品直接接觸的設(shè)備， 

2) 制備樣品時(shí)時(shí)避免對(duì)著它們呼吸， 

3) 避免采集前幾毫升的樣品流，采集樣品前等待， 直到一些體積經(jīng)過(guò)并凈化管道后，并且 

4) 當(dāng)將試管載入自動(dòng)取樣器時(shí)避免接觸覆蓋試管的隔膜。

       第二種意見(jiàn)是僅使用新試管進(jìn)行 TOC 分析。這種做 法費(fèi)錢(qián)費(fèi)力，因?yàn)檫@些新試管需要進(jìn)行 15 次漂洗 的準(zhǔn)備步驟。使用此方法獲得的 TOC 值列在表 3 中。

       而另一種方法是購(gòu)買制造商預(yù)清洗的試管。然而此 處列出的試管，供應(yīng)商沒(méi)有直接測(cè)試其 TOC，而是 測(cè)試其揮發(fā)性有機(jī)化合物。因此，沒(méi)有保證其Z大 TOC 含量。這些預(yù)清洗的試管充注 Sievers 低有機(jī) 物去離子水，并在儀器上進(jìn)行分析。結(jié)果如圖 4 所 示。   

       減小背景碳污染的第三步是遵守嚴(yán)格的制備技術(shù)。 特別小心地處理與樣品接觸的試劑和設(shè)備，因?yàn)樘?污染無(wú)處不在。 

     例如，儲(chǔ)存在塑料袋中的墊片，如果手伸入內(nèi)部時(shí)， 可能受到殘留的手紋油的污染。表 5 顯示了使用故意被手紋直接污染的隔膜時(shí)更高的 TOC 含量。右列 顯示了在樣品制備時(shí)上下表面皆有觸摸的隔膜。碳污染量是樣品制備時(shí)與臟手或表面接觸程度的反映。

結(jié)論 

在樣品制備的三個(gè)方面敘述了背景碳的潛在原 因。要在低碳背景污染下獲得穩(wěn)定的 TOC 結(jié)果， 水、試管和樣品制備方法都必須仔細(xì)地監(jiān)控。

表2 試管清洗的不同清洗方案比較

表3 新試管的漂洗與測(cè)試

表4 預(yù)清潔試管充滿并測(cè)試

表5 樣品制備時(shí)無(wú)菌相對(duì)非無(wú)菌化墊片觸摸

簡(jiǎn)介和挑戰(zhàn) 

       制藥行業(yè)嚴(yán)重依賴于塑料包裝材料，以將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。藥品的包裝材料包括瓶子、一次性使用的袋 子（例如靜脈輸液、血液或其組分的輸液袋）、預(yù) 充式注射器等，包裝材料中可能含有多種成分（各 種聚合物和添加劑）。必須證明這些包裝材料（及 其結(jié)構(gòu)材料）不會(huì)與藥品發(fā)生反應(yīng)，從而影響藥品的適用性。 近來(lái)，USP <661>章經(jīng)過(guò)修訂，適用范圍更加全面， 能夠用于驗(yàn)證各種包裝材料和包含多種材料的包裝 系統(tǒng)。 

USP 的總有機(jī)碳（TOC）法規(guī) 

       USP 要求對(duì)純化水（Purified Water ，PW）和注射用水（Water for Injection ，WFI）進(jìn)行 TOC 測(cè)試， USP <643>章對(duì)此有完整的說(shuō)明。純化水和注射用水的 TOC 限值設(shè)定為 0.5 ppm。 

       2016 年 5 月 1 日， USP <661>總章有了重大修訂， 此章標(biāo)題重定為“塑料包裝系統(tǒng)及其結(jié)構(gòu)材料 （ PLASTIC PACKAGING SYSTEMS AND THEIR  MATERIALS OF CONSTRUCTION）”。另外，總章 的 2 個(gè)分節(jié)為：

? <661.1>塑料結(jié)構(gòu)材料（Plastic Materials of  Construction） 

? <661.2> 制 藥 用 塑 料 包 裝 系 統(tǒng) （ Plastic  Packaging Systems for Pharmaceutical Use） 

法規(guī)除了描述材料和系統(tǒng)之外，還提出了更廣泛的測(cè)試方法和技術(shù)，其中包括 TOC 測(cè)試。 

       如上所述，這是為了使用戶了解包裝系統(tǒng)和包裝本 身所使用的材料。因此，修訂的法規(guī)對(duì)行業(yè)運(yùn)營(yíng)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，目前適用于：

? 成品藥制造商 

? 塑料袋、瓶、輸液器具等的制造商包裝藥品的監(jiān)管批準(zhǔn)者負(fù)有達(dá)到本法規(guī)要求的主要職責(zé)。

USP <661>分節(jié) 

<661>有兩個(gè)分節(jié)： 

<661.1>塑料結(jié)構(gòu)材料。本節(jié)旨在確保各種材料符 合適用性。本節(jié)專用于各種塑料材料。 

<661.2>藥品用塑料包裝系統(tǒng)。本節(jié)旨在確保含有 一種或多種材料的整個(gè)包裝系統(tǒng)符合適用性。

661 的預(yù)期評(píng)估 

材料篩選 

? 評(píng)估可能的可萃取物和潛在的可浸出物的成分 控制條件下的萃取研究 

? 進(jìn)行Z壞情況的受控的萃?。M）研究，確定萃取物變成可能的可浸出物的程度 

產(chǎn)品評(píng)估 

? 對(duì)于將要推向市場(chǎng)的包裝/輸送系統(tǒng)中的藥品， 對(duì)已確認(rèn)的可浸出物進(jìn)行實(shí)際測(cè)量

661 的 TOC 限值

滿足 USP <661>法規(guī)的其他 TOC 要求 

進(jìn)行的 TOC 分析： 

? 應(yīng)有 0.2 ppm 檢測(cè)限 

? 應(yīng)有 0.2 - 20 ppm 線性動(dòng)態(tài)范圍

Sievers M9 TOC 分析儀與滿足 USP <661>的要求

       Sievers M9 總有機(jī)碳（TOC）分析儀提供良好的可 靠性和快速分析性能，此優(yōu)越性已經(jīng)過(guò)時(shí)間的檢驗(yàn)。 分析儀能夠?qū)?TOC 結(jié)果的報(bào)告時(shí)間縮短 50％，從 而提高了生產(chǎn)效率。 

       Sievers TOC 分析儀能夠幫助在嚴(yán)格監(jiān)管的環(huán)境下 運(yùn)營(yíng)的企業(yè)達(dá)標(biāo)，儀器的性能超過(guò)了法規(guī)和分析要 求。分析儀的線性范圍廣，對(duì)超純水樣品的低濃度 具有高靈敏度，對(duì)清潔驗(yàn)證樣品的高濃度檢測(cè)能力也很強(qiáng)。

       M9 分析儀的線性范圍為 0.03 ppb - 50 ppm，有效 地達(dá)到了 USP <661>對(duì)檢測(cè)限和動(dòng)態(tài)線性范圍的要求。所有的 Sievers TOC 分析儀都符合純化水和注 射用水的 USP <643>要求。

為了支持分析儀和 USP <661>合規(guī)性，我們提供 NIST 可追溯標(biāo)樣和 ISO Guide 34 與 ISO/IEC 17025 的認(rèn)證標(biāo)樣：

? 準(zhǔn)確度/精確度標(biāo)樣組，8 ppm (STD 770131) 

? 準(zhǔn)確度/精確度標(biāo)樣組，5 ppm (STD 99011) 

? USP <661>線性標(biāo)樣組 (STD 99012) 如有要求，我們還提供線性協(xié)議和電子表格以供參考。 

       上述標(biāo)樣，結(jié)合 Sievers 的故障調(diào)查分析報(bào)告 （Failure Analysis Report，F(xiàn)AR），提供了可追溯 性和快速“不合規(guī)（Out of Specification ，OOS）” 調(diào)查。 

       M9 分析儀有實(shí)驗(yàn)室型和便攜式兩種，便于使用。分析儀符合 USP <643>、USP <645>、USP <661>、 USP <1225>、21 CFR Part 11 等法規(guī)要求，包括國(guó)際同類標(biāo)準(zhǔn)要求。

參考文獻(xiàn) 

1.USP <661>總章 

2. USP <661.1>和<661.2>分節(jié) 

3. USP 661 簡(jiǎn)報(bào)： http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pd f/EN/meetings.pdf

總有機(jī)碳TOC分析儀采用差值電導(dǎo)率檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)紫外氧化將水樣中的有機(jī)碳高效轉(zhuǎn)化為二氧化碳，并準(zhǔn)確測(cè)量其導(dǎo)致的電導(dǎo)率變化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)TOC含量的精確、快速分析。產(chǎn)品具有檢測(cè)限低、靈敏度高、響應(yīng)速度快及穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，操作界面簡(jiǎn)潔，易于使用。TOC分析儀專為高純水體系的有機(jī)污染監(jiān)控而設(shè)計(jì)，廣泛應(yīng)用于對(duì)水質(zhì)有嚴(yán)格要求的行業(yè)。它是制藥行業(yè)在線監(jiān)測(cè)純化水、注射用水（WFI）以及清潔驗(yàn)證的可靠工具，確保符合各國(guó)藥典規(guī)范。在微電子及半導(dǎo)體領(lǐng)域，可用于監(jiān)測(cè)超純水水質(zhì)，是保障芯片良率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時(shí)，也適用于電力行業(yè)中的核電、超高壓鍋爐補(bǔ)給水等系統(tǒng)的水質(zhì)控制，以及科研實(shí)驗(yàn)室的日常分析工作，為各領(lǐng)域的精細(xì)水質(zhì)管理與產(chǎn)品質(zhì)量控制提供精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支持。