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  飯桶877 2017-09-21 00:00:00

  1，測(cè)序與序列比對(duì)(Sequence Alignment) 測(cè)序是生物信息學(xué)的基礎(chǔ)和主要數(shù)據(jù)來源，可以是人類數(shù)據(jù)也可以是其他的數(shù)據(jù)。序列比對(duì)的基本問題是比較兩個(gè)或兩個(gè)以上符號(hào)序列的相似性或不相似性.從生物學(xué)的初衷來看，這一問題包含了以下幾個(gè)意義:從相互重疊的序列片斷中重構(gòu)DNA的完整序列.在各種試驗(yàn)條件下從探測(cè)數(shù)據(jù)(probe data)中決定物理和基因圖存貯，遍歷和比較數(shù)據(jù)庫中的DNA序列比較兩個(gè)或多個(gè)序列的相似性在數(shù)據(jù)庫中搜索相關(guān)序列和子序列尋找核苷酸(nucleotides)的連續(xù)產(chǎn)生模式找出蛋白質(zhì)和DNA序列中的信息成分序列比對(duì)考慮了DNA序列的生物學(xué)特性，如序列局部發(fā)生的插入，刪除(前兩種簡(jiǎn)稱為indel)和替代，序列的目標(biāo)函數(shù)獲得序列之間突變集Z小距離加權(quán)和或Z大相似性和，對(duì)齊的方法包括全局對(duì)齊，局部對(duì)齊，代溝懲罰等.兩個(gè)序列比對(duì)常采用動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法，這種算法在序列長(zhǎng)度較小時(shí)適用，然而對(duì)于海量基因序列(如人的DNA序列高達(dá)109bp)，這一方法就不太適用，甚至采用算法復(fù)雜性為線性的也難以奏效.因此，啟發(fā)式方法的引入勢(shì)在必然，的BALST和FASTA算法及相應(yīng)的改進(jìn)方法均是從此前提出發(fā)的. 2， 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)和預(yù)測(cè) 基本問題是比較兩個(gè)或兩個(gè)以上蛋白質(zhì)分子空間結(jié)構(gòu)的相似性或不相似性.蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能是密切相關(guān)的，一般認(rèn)為，具有相似功能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一般相似.蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的長(zhǎng)鏈，長(zhǎng)度從50到1000~3000AA(Amino Acids)，蛋白質(zhì)具有多種功能，如酶，物質(zhì)的存貯和運(yùn)輸，信號(hào)傳遞，抗體等等.氨基酸的序列內(nèi)在的決定了蛋白質(zhì)的3維結(jié)構(gòu).一般認(rèn)為，蛋白質(zhì)有四級(jí)不同的結(jié)構(gòu).研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和預(yù)測(cè)的理由是:醫(yī)藥上可以理解生物的功能，尋找dockingdrugs的目標(biāo)，農(nóng)業(yè)上獲得更好的農(nóng)作物的基因工程，工業(yè)上有利用酶的合成.直接對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)的原因是由于蛋白質(zhì)的3維結(jié)構(gòu)比其一級(jí)結(jié)構(gòu)在進(jìn)化中更穩(wěn)定的保留，同時(shí)也包含了較AA序列更多的信息.蛋白質(zhì)3維結(jié)構(gòu)研究的前提假設(shè)是內(nèi)在的氨基酸序列與3維結(jié)構(gòu)一一對(duì)應(yīng)(不一定全真)，物理上可用Z小能量來解釋.從觀察和總結(jié)已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)規(guī)律出發(fā)來預(yù)測(cè)未知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu).同源建模(homology modeling)和指認(rèn)(Threading)方法屬于這一范疇.同源建模用于尋找具有高度相似性的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)(超過30%氨基酸相同)，后者則用于比較進(jìn)化族中不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu).然而，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)研究現(xiàn)狀還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際需要. 3， 基因識(shí)別，非編碼區(qū)分析研究. 基因識(shí)別的基本問題是給定基因組序列后，正確識(shí)別基因的范圍和在基因組序列中的精確位置.非編碼區(qū)由內(nèi)含子組成(introns)，一般在形成蛋白質(zhì)后被丟棄，但從實(shí)驗(yàn)中，如果去除非編碼區(qū)，又不能完成基因的復(fù)制.顯然，DNA序列作為一種遺傳語言，既包含在編碼區(qū)，又隱含在非編碼序列中.分析非編碼區(qū)DNA序列目前沒有一般性的指導(dǎo)方法.在人類基因組中，并非所有的序列均被編碼，即是某種蛋白質(zhì)的模板，已完成編碼部分僅占人類基因總序列的3~5%，顯然，手工的搜索如此大的基因序列是難以想象的.偵測(cè)密碼區(qū)的方法包括測(cè)量密碼區(qū)密碼子(codon)的頻率，一階和二階馬爾可夫鏈，ORF(Open Reading Frames)，啟動(dòng)子(promoter)識(shí)別，HMM(Hidden Markov Model)和GENSCAN，Splice Alignment等等. 4， 分子進(jìn)化和比較基因組學(xué) 分子進(jìn)化是利用不同物種中同一基因序列的異同來研究生物的進(jìn)化，構(gòu)建進(jìn)化樹.既可以用DNA序列也可以用其編碼的氨基酸序列來做，甚至于可通過相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)比對(duì)來研究分子進(jìn)化，其前提假定是相似種族在基因上具有相似性.通過比較可以在基因組層面上發(fā)現(xiàn)哪些是不同種族中共同的，哪些是不同的.早期研究方法常采用外在的因素，如大小，膚色，肢體的數(shù)量等等作為進(jìn)化的依據(jù).近年來較多模式生物基因組測(cè)序任務(wù)的完成，人們可從整個(gè)基因組的角度來研究分子進(jìn)化.在匹配不同種族的基因時(shí)，一般須處理三種情況:Orthologous: 不同種族，相同功能的基因；Paralogous: 相同種族，不同功能的基因；Xenologs: 有機(jī)體間采用其他方式傳遞的基因，如被病毒注入的基因.這一領(lǐng)域常采用的方法是構(gòu)造進(jìn)化樹，通過基于特征(即DNA序列或蛋白質(zhì)中的氨基酸的堿基的特定位置)和基于距離(對(duì)齊的分?jǐn)?shù))的方法和一些傳統(tǒng)的聚類方法(如UPGMA)來實(shí)現(xiàn). 5， 序列重疊群(Contigs)裝配 根據(jù)現(xiàn)行的測(cè)序技術(shù)，每次反應(yīng)只能測(cè)出500 或更多一些堿基對(duì)的序列，如人類基因的測(cè)量就采用了(shortgun)方法，這就要求把大量的較短的序列全體構(gòu)成了重疊群(Contigs).逐步把它們拼接起來形成序列更長(zhǎng)的重疊群，直至得到完整序列的過程稱為重疊群裝配.從算法層次來看，序列的重疊群是一個(gè)NP-完全問題. 6， 遺傳密碼的起源 通常對(duì)遺傳密碼的研究認(rèn)為，密碼子與氨基酸之間的關(guān)系是生物進(jìn)化歷史上一次偶然的事件而造成的，并被固定在現(xiàn)代生物的共同祖先里，一直延續(xù)至今.不同于這種"凍結(jié)"理論，有人曾分別提出過選擇優(yōu)化，化學(xué)和歷史等三種學(xué)說來解釋遺傳密碼.隨著各種生物基因組測(cè)序任務(wù)的完成，為研究遺傳密碼的起源和檢驗(yàn)上述理論的真?zhèn)翁峁┝诵碌乃夭? 7， 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) 人類基因工程的目的之一是要了解人體內(nèi)約10萬種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，功能，相互作用以及與各種人類疾病之間的關(guān)系，尋求各種ZL和預(yù)防方法，包括藥物ZL.基于生物大分子結(jié)構(gòu)及小分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)是生物信息學(xué)中的極為重要的研究領(lǐng)域.為了YZ某些酶或蛋白質(zhì)的活性，在已知其蛋白質(zhì)3級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，可以利用分子對(duì)齊算法，在計(jì)算機(jī)上設(shè)計(jì)YZ劑分子，作為候選藥物.這一領(lǐng)域目的是發(fā)現(xiàn)新的基因藥物，有著巨大的經(jīng)濟(jì)效益. 8.生物系統(tǒng)的建模和仿真 隨著大規(guī)模實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展和數(shù)據(jù)累積，從全局和系統(tǒng)水平研究和分析生物學(xué)系統(tǒng)，揭示其發(fā)展規(guī)律已經(jīng)成為后基因組時(shí)代的另外一個(gè)研究 熱點(diǎn)-系統(tǒng)生物學(xué)。目前來看，其研究?jī)?nèi)容包括生物系統(tǒng)的模擬（Curr Opin Rheumatol，2007，463-70），系統(tǒng)穩(wěn)定性分析（Nonlinear Dynamics Psychol Life Sci，2007，413-33），系統(tǒng)魯棒性分析（Ernst Schering Res Found Workshop， 2007，69-88）等方面。以SBML（Bioinformatics，2007，1297-8）為代表的建模語言在迅速發(fā)展之中，以布爾網(wǎng)絡(luò) （PLoS Comput Biol，2007，e163）、微分方程（Mol Biol Cell，2004，3841-62）、隨機(jī)過程（Neural Comput，2007，3262-92）、離散動(dòng)態(tài)事件系統(tǒng)等（Bioinformatics，2007，336-43）方法在系統(tǒng)分析中已經(jīng)得到應(yīng) 用。很多模型的建立借鑒了電路和其它物理系統(tǒng)建模的方法，很多研究試圖從信息流、熵和能量流等宏觀分析思想來解決系統(tǒng)的復(fù)雜性問題（Anal Quant Cytol Histol，2007，296-308）。當(dāng)然，建立生物系統(tǒng)的理論模型還需要很長(zhǎng)時(shí)間的努力，現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)觀測(cè)數(shù)據(jù)雖然在海量增加，但是生物系統(tǒng)的模型辨 識(shí)所需要的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了目前數(shù)據(jù)的產(chǎn)出能力。例如，對(duì)于時(shí)間序列的芯片數(shù)據(jù)，采樣點(diǎn)的數(shù)量還不足以使用傳統(tǒng)的時(shí)間序列建模方法，巨大的實(shí)驗(yàn)代價(jià)是目前系 統(tǒng)建模主要困難。系統(tǒng)描述和建模方法也需要開創(chuàng)性的發(fā)展。 9.生物信息學(xué)技術(shù)方法的研究 生物信息學(xué)不僅僅是生物學(xué)知識(shí)的簡(jiǎn)單整理和、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、信息科學(xué)等學(xué)科知識(shí)的簡(jiǎn)單應(yīng)用。海量數(shù)據(jù)和復(fù)雜的背景導(dǎo)致機(jī)器學(xué)習(xí)、統(tǒng) 計(jì)數(shù)據(jù)分析和系統(tǒng)描述等方法需要在生物信息學(xué)所面臨的背景之中迅速發(fā)展。巨大的計(jì)算量、復(fù)雜的噪聲模式、海量的時(shí)變數(shù)據(jù)給傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析帶來了巨大的困難， 需要像非參數(shù)統(tǒng)計(jì)（BMC Bioinformatics，2007，339）、聚類分析（Qual Life Res，2007，1655-63）等更加靈活的數(shù)據(jù)分析技術(shù)。高維數(shù)據(jù)的分析需要偏Z小二乘（partial least squares，PLS）等特征空間的壓縮技術(shù)。在計(jì)算機(jī)算法的開發(fā)中，需要充分考慮算法的時(shí)間和空間復(fù)雜度，使用并行計(jì)算、網(wǎng)格計(jì)算等技術(shù)來拓展算法的 可實(shí)現(xiàn)性。 10， 生物圖像 沒有血緣關(guān)系的人，為什么長(zhǎng)得那么像呢？ 外貌是像點(diǎn)組成的，像點(diǎn)愈重合兩人長(zhǎng)得愈像，那兩個(gè)沒有血緣關(guān)系的人像點(diǎn)為什么重合？ 有什么生物學(xué)基礎(chǔ)？基因是不是相似？我不知道，希望專家解答。 11， 其他 如基因表達(dá)譜分析，代謝網(wǎng)絡(luò)分析;基因芯片設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)分析等，逐漸成為生物信息學(xué)中新興的重要研究領(lǐng)域;在學(xué)科方面，由生物信息學(xué)衍生的學(xué)科包括結(jié)構(gòu)基因組學(xué)，功能基因組學(xué)，比較基因組學(xué)，蛋白質(zhì)學(xué)，藥物基因組學(xué)，中藥基因組學(xué)，腫瘤基因組學(xué)，分子流行病學(xué)和環(huán)境基因組學(xué)，成為系統(tǒng)生物學(xué)的重要研究方法.從現(xiàn)在的發(fā)展不難看出，基因工程已經(jīng)進(jìn)入了后基因組時(shí)代.我們也有應(yīng)對(duì)與生物信息學(xué)密切相關(guān)的如機(jī)器學(xué)習(xí)，和數(shù)學(xué)中可能存在的誤導(dǎo)有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí).

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