原文英文版刊登于制藥雜志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文進行了補充修改。

總有機碳（TOC）和電導(dǎo)率檢測是確保水質(zhì)純凈度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量控制措施，執(zhí)行時可配合各種取樣場合和效率需求。TOC和電導(dǎo)率分析有助于制造商符合藥典要求，或滿足工藝需求。雖然傳統(tǒng)的電導(dǎo)率檢測采用測量儀加探頭，但先進的TOC檢測技術(shù)在進行TOC分析的同時也可以提供電導(dǎo)率檢測結(jié)果。

TOC檢測技術(shù)的三種常見方式包括實驗室分析（實驗室Lab檢測）、在生產(chǎn)車間里進行旁線分析（旁線At-line檢測）和在水系統(tǒng)中進行在線分析（在線On-line檢測）。在選擇何種策略和方式最適合某種特定應(yīng)用時，考慮以下因素，確保發(fā)揮該技術(shù)的zui大功效。

實驗室分析

TOC和電導(dǎo)率分析是符合cGMP的質(zhì)量控制（QC）實驗室的常規(guī)檢測。臺式TOC分析儀和軟件方便用戶設(shè)置協(xié)議、執(zhí)行系統(tǒng)協(xié)議、一次運行大批樣品、管理數(shù)據(jù)、電子簽名和輸出數(shù)據(jù)。

無論TOC分析儀是用于清潔驗證樣品還是水質(zhì)監(jiān)控，對絕大多數(shù)實驗室而言，效率仍然是一個重要因素。例如，藥企可以采取“精益實驗室”解決方案，用一個樣品瓶同時進行TOC和電導(dǎo)率分析。分析中使用特種樣品瓶，防止樣品瓶表面發(fā)生離子浸出，同時防止大氣中的二氧化碳溶解到樣品中——這兩種原因都可能導(dǎo)致電導(dǎo)率超標。使用測量儀加探頭的傳統(tǒng)電導(dǎo)率檢測也可能在測量結(jié)果達到穩(wěn)定狀態(tài)的過程中從開口樣品瓶中導(dǎo)入大氣中的二氧化碳。測量儀加探頭分析是一種非常耗時的方法，要求分析員每檢測一個樣品，等參數(shù)穩(wěn)定后人工抄錄數(shù)據(jù)。

TOC和電導(dǎo)率同步檢測是精益實驗室的保證，提高了用戶對數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)可靠性的信心，同時避免了污染風險。無論使用哪種檢測方式，如果需要符合cGMP，正確校準和驗證的儀器非常重要。

實驗室分析時，不可避免的是取樣必須從設(shè)備或純化水使用點中采集。另外，QC實驗室流程可能會消耗時間，這阻礙了對cGMP設(shè)備的GX放行。在頻率高、樣品吞吐量大的情況下，旁線或在線分析可以滿足監(jiān)控程序中效率提升的需求。

旁線分析

旁線分析可大幅提高工藝流程效率，尤其在有時間限制的清潔驗證項目中。旁線分析采用便攜式TOC分析儀，直接就近安放在受監(jiān)控的工藝旁邊。清潔過程完成時即采集所需樣品，分析幾乎同時進行。這種方式在清潔驗證樣品，特別是棉簽擦拭及對監(jiān)控時間非常關(guān)鍵的操作應(yīng)用中最為成功。

實驗室工作流程可能非常緩慢拖沓，導(dǎo)致設(shè)備意外停機。與質(zhì)量控制、取樣、分析和數(shù)據(jù)放行等方面的協(xié)調(diào)活動可能導(dǎo)致設(shè)備長期閑置。為確保設(shè)備清潔后更快周轉(zhuǎn)，旁線分析方便樣品采集后立即通過觸手可及的便攜式TOC分析儀進行分析。可在數(shù)分鐘內(nèi)生成并查看棉簽和清洗樣品的結(jié)果，避免了質(zhì)量控制工作流程造成的延時，降低了設(shè)備待機時間。

與實驗室分析相比，對于正確的應(yīng)用，旁線監(jiān)測可提升效率，避免質(zhì)量控制工作流程，取樣后數(shù)分鐘內(nèi)即可產(chǎn)生數(shù)據(jù)。

至于更高 效率的方式則是在線分析，在線分析可實時放行cGMP設(shè)備，徹底擺脫取樣過程。雖然旁線分析適用于很多應(yīng)用，但在一定時間內(nèi)分析的樣品數(shù)量仍然有限，而在線分析可以克服這一點。另外，取樣僅代表某一個時間點，如果要對工藝流程進行多時間點分析和更深入的了解，隨時間而產(chǎn)生多數(shù)據(jù)的在線分析可能是ZJ方案。

在線分析

如上所述，清潔驗證的一個痛點是因為取樣和樣品分析導(dǎo)致的設(shè)備停機時間。雖然旁線分析可以減少時間，但在線分析實現(xiàn)了實時的數(shù)據(jù)生成和設(shè)備周轉(zhuǎn)。

通過使用直接集成于原位清洗（CIP）設(shè)備上的TOC分析儀的實時數(shù)據(jù)，設(shè)備放行時間從數(shù)天減少到數(shù)分鐘。自動化程序?qū)⒃磺逑礃悠窂脑O(shè)備直接送至分析儀進行檢測。在樣品分析的同時，數(shù)據(jù)自動輸出到現(xiàn)場數(shù)據(jù)主機。

在線分析在對清潔驗證效率和質(zhì)量提升方面起到了巨大作用，在制YY水檢測方面同樣如此。純化水在線TOC和電導(dǎo)率檢測減少或取消了使用點水樣采集。在線分析可實時進行水系統(tǒng)的趨勢診斷，方便采取預(yù)防和糾正措施。

無論是清潔驗證、還是制YY水檢測，轉(zhuǎn)向在線分析時，應(yīng)shou選傳統(tǒng)化驗分析的同類技術(shù)。將成熟的實驗室方法投入到在線應(yīng)用會簡化方法轉(zhuǎn)移流程。無需執(zhí)行全面的方法驗證，僅需使用相同的驗證技術(shù)，執(zhí)行等效協(xié)議即可證明方法的適用性。

無論開展實驗室、旁線，還是在線TOC分析，都要考慮自己對效率、分析性能和數(shù)據(jù)可靠性方面的目標。提供高準確度、精確度和數(shù)據(jù)可靠性，同時又節(jié)省時間的設(shè)備對自己的監(jiān)測方案最有價值。雖然電導(dǎo)率檢測常在實驗室用分析儀加探頭進行，但當前分析測試技術(shù)的進步實現(xiàn)了電導(dǎo)率與其他參數(shù)同步檢測，自動化程度更高。TOC和電導(dǎo)率是理解和控制純化水化學純度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量指標，技術(shù)的進步使TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測比以往更快、更可靠。

無論您使用實驗室、旁線還是在線TOC分析，Sievers^? M9系列TOC分析儀都有相應(yīng)型號供您選擇。

Sievers? M9實驗室型TOC分析儀

Sievers^? M9便攜式TOC分析儀

?便攜式分析儀更快得到分析結(jié)果，及設(shè)備放行

?減少樣品傳輸

?單臺儀器監(jiān)控多個設(shè)備清潔周期

?啟用過程控制（PAT）

?快速排查清洗中的問題

?工藝中檢測

TOC 和電導(dǎo)率的gao效jing準分析

?二合一藥典檢測

?節(jié)省分析時間，提高分析效率

提高生產(chǎn)率，加快分析速度

?自動試劑模式更快地創(chuàng)建方法

?減少由于環(huán)境、樣品處理、轉(zhuǎn)錄等誤差所造成的不合規(guī)OOS（Out of Specification）調(diào)查

?可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 測量結(jié)果，無需等待

Sievers^? M9在線型TOC分析儀

?無樣品傳輸

?啟用過程控制（PAT）

?持續(xù)監(jiān)測清洗周期

?結(jié)合自動化，立即設(shè)備放行

提高生產(chǎn)率，加快分析速度

?2分鐘產(chǎn)生結(jié)果（標準模式）

?可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC測量結(jié)果，確保捕捉到短暫的偏移

作者介紹

Michelle Neumeyer

蘇伊士水務(wù)技術(shù)與方案——Sievers分析儀生命科學產(chǎn)品應(yīng)用專員。

Michelle曾在諾華（Novartis）和阿斯利康（AstraZeneca）從事質(zhì)量工作，負責水系統(tǒng)、測試方法和儀器。Michelle擁有科羅拉多大學博爾德分校分子、細胞和發(fā)育生物學專業(yè)學士學位。

原文英文版刊登于制藥雜志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文進行了補充修改。

總有機碳（TOC）和電導(dǎo)率檢測是確保水質(zhì)純凈度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量控制措施，執(zhí)行時可配合各種取樣場合和效率需求。TOC和電導(dǎo)率分析有助于制造商符合藥典要求，或滿足工藝需求。雖然傳統(tǒng)的電導(dǎo)率檢測采用測量儀加探頭，但先進的TOC檢測技術(shù)在進行TOC分析的同時也可以提供電導(dǎo)率檢測結(jié)果。

TOC檢測技術(shù)的三種常見方式包括實驗室分析（實驗室Lab檢測）、在生產(chǎn)車間里進行旁線分析（旁線At-line檢測）和在水系統(tǒng)中進行在線分析（在線On-line檢測）。在選擇何種策略和方式最適合某種特定應(yīng)用時，考慮以下因素，確保發(fā)揮該技術(shù)的ZD功效。

實驗室分析

TOC和電導(dǎo)率分析是符合cGMP的質(zhì)量控制（QC）實驗室的常規(guī)檢測。臺式TOC分析儀和軟件方便用戶設(shè)置協(xié)議、執(zhí)行系統(tǒng)協(xié)議、一次運行大批樣品、管理數(shù)據(jù)、電子簽名和輸出數(shù)據(jù)。

無論TOC分析儀是用于清潔驗證樣品還是水質(zhì)監(jiān)控，對絕大多數(shù)實驗室而言，效率仍然是一個重要因素。例如，藥企可以采取“精益實驗室”解決方案，用一個樣品瓶同時進行TOC和電導(dǎo)率分析。分析中使用特種樣品瓶，防止樣品瓶表面發(fā)生離子浸出，同時防止大氣中的二氧化碳溶解到樣品中——這兩種原因都可能導(dǎo)致電導(dǎo)率超標。使用測量儀加探頭的傳統(tǒng)電導(dǎo)率檢測也可能在測量結(jié)果達到穩(wěn)定狀態(tài)的過程中從開口樣品瓶中導(dǎo)入大氣中的二氧化碳。測量儀加探頭分析是一種非常耗時的方法，要求分析員每檢測一個樣品，等參數(shù)穩(wěn)定后人工抄錄數(shù)據(jù)。

TOC和電導(dǎo)率同步檢測是精益實驗室的保證，提高了用戶對數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)可靠性的信心，同時避免了污染風險。無論使用哪種檢測方式，如果需要符合cGMP，正確校準和驗證的儀器非常重要。

實驗室分析時，不可避免的是取樣必須從設(shè)備或純化水使用點中采集。另外，QC實驗室流程可能會消耗時間，這阻礙了對cGMP設(shè)備的GX放行。在頻率高、樣品吞吐量大的情況下，旁線或在線分析可以滿足監(jiān)控程序中效率提升的需求。

旁線分析

旁線分析可大幅提高工藝流程效率，尤其在有時間限制的清潔驗證項目中。旁線分析采用便攜式TOC分析儀，直接就近安放在受監(jiān)控的工藝旁邊。清潔過程完成時即采集所需樣品，分析幾乎同時進行。這種方式在清潔驗證樣品，特別是棉簽擦拭及對監(jiān)控時間非常關(guān)鍵的操作應(yīng)用中最為成功。

實驗室工作流程可能非常緩慢拖沓，導(dǎo)致設(shè)備意外停機。與質(zhì)量控制、取樣、分析和數(shù)據(jù)放行等方面的協(xié)調(diào)活動可能導(dǎo)致設(shè)備長期閑置。為確保設(shè)備清潔后更快周轉(zhuǎn)，旁線分析方便樣品采集后立即通過觸手可及的便攜式TOC分析儀進行分析。可在數(shù)分鐘內(nèi)生成并查看棉簽和清洗樣品的結(jié)果，避免了質(zhì)量控制工作流程造成的延時，降低了設(shè)備待機時間。

與實驗室分析相比，對于正確的應(yīng)用，旁線監(jiān)測可提升效率，避免質(zhì)量控制工作流程，取樣后數(shù)分鐘內(nèi)即可產(chǎn)生數(shù)據(jù)。

至于更GX率的方式則是在線分析，在線分析可實時放行cGMP設(shè)備，徹底擺脫取樣過程。雖然旁線分析適用于很多應(yīng)用，但在一定時間內(nèi)分析的樣品數(shù)量仍然有限，而在線分析可以克服這一點。另外，取樣僅代表某一個時間點，如果要對工藝流程進行多時間點分析和更深入的了解，隨時間而產(chǎn)生多數(shù)據(jù)的在線分析可能是ZJ方案。

在線分析

如上所述，清潔驗證的一個痛點是因為取樣和樣品分析導(dǎo)致的設(shè)備停機時間。雖然旁線分析可以減少時間，但在線分析實現(xiàn)了實時的數(shù)據(jù)生成和設(shè)備周轉(zhuǎn)。

通過使用直接集成于原位清洗（CIP）設(shè)備上的TOC分析儀的實時數(shù)據(jù)，設(shè)備放行時間從數(shù)天減少到數(shù)分鐘。自動化程序?qū)⒃磺逑礃悠窂脑O(shè)備直接送至分析儀進行檢測。在樣品分析的同時，數(shù)據(jù)自動輸出到現(xiàn)場數(shù)據(jù)主機。

在線分析在對清潔驗證效率和質(zhì)量提升方面起到了巨大作用，在制YY水檢測方面同樣如此。純化水在線TOC和電導(dǎo)率檢測減少或取消了使用點水樣采集。在線分析可實時進行水系統(tǒng)的趨勢診斷，方便采取預(yù)防和糾正措施。

無論是清潔驗證、還是制YY水檢測，轉(zhuǎn)向在線分析時，應(yīng)shou選傳統(tǒng)化驗分析的同類技術(shù)。將成熟的實驗室方法投入到在線應(yīng)用會簡化方法轉(zhuǎn)移流程。無需執(zhí)行全面的方法驗證，僅需使用相同的驗證技術(shù)，執(zhí)行等效協(xié)議即可證明方法的適用性。

無論開展實驗室、旁線，還是在線TOC分析，都要考慮自己對效率、分析性能和數(shù)據(jù)可靠性方面的目標。提供高準確度、精確度和數(shù)據(jù)可靠性，同時又節(jié)省時間的設(shè)備對自己的監(jiān)測方案最有價值。雖然電導(dǎo)率檢測常在實驗室用分析儀加探頭進行，但當前分析測試技術(shù)的進步實現(xiàn)了電導(dǎo)率與其他參數(shù)同步檢測，自動化程度更高。TOC和電導(dǎo)率是理解和控制純化水化學純度和設(shè)備清潔度的重要質(zhì)量指標，技術(shù)的進步使TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測比以往更快、更可靠。

無論您使用實驗室、旁線還是在線TOC分析，Sievers? M9系列TOC分析儀都有相應(yīng)型號供您選擇。

Sievers? M9實驗室型TOC分析儀

█ TOC和電導(dǎo)率的精益分析

   ▋ 適合當前實驗室和數(shù)據(jù)分析的檢測模式，是分析儀的GX集成。

   ▋ 二合一藥典檢測

   ▋ 節(jié)省分析時間，提高分析效率

█ 提高生產(chǎn)率，加快分析速度

   ▋ 自動試劑模式更快地創(chuàng)建方法

   ▋ 減少由于環(huán)境、樣品處理、轉(zhuǎn)錄等誤差所造成的不合規(guī)OOS（Out of Specification）調(diào)查

   ▋ 可選的Turbo模式將分析時間從2分鐘減少到4秒，自動進樣器每次運行時可節(jié)省數(shù)小時時間

Sievers? M9便攜式TOC分析儀

   ▋ 便攜式分析儀更快得到分析結(jié)果，及設(shè)備放行

   ▋ 減少樣品傳輸

   ▋ 單臺儀器監(jiān)控多個設(shè)備清潔周期

   ▋ 啟用過程控制（PAT）

   ▋ 快速排查清洗中的問題

   ▋ 工藝中檢測

█ TOC 和電導(dǎo)率的GXJZ分析

   ▋ 二合一藥典檢測

   ▋ 節(jié)省分析時間，提高分析效率

█ 提高生產(chǎn)率，加快分析速度

   ▋ 自動試劑模式更快地創(chuàng)建方法

   ▋ 減少由于環(huán)境、樣品處理、轉(zhuǎn)錄等誤差所造成的不合規(guī)OOS（Out of Specification）調(diào)查

   ▋ 可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 測量結(jié)果，無需等待

Sievers? M9在線型TOC分析儀

   ▋ 無樣品傳輸

   ▋ 啟用過程控制（PAT）

   ▋ 持續(xù)監(jiān)測清洗周期

   ▋ 結(jié)合自動化，立即設(shè)備放行

█ 提高生產(chǎn)率，加快分析速度

   ▋ 2分鐘產(chǎn)生結(jié)果（標準模式）

   ▋ 可選的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC測量結(jié)果，確保捕捉到短暫的偏移

01 簡介

清潔驗證研究和持續(xù)的清潔周期監(jiān)控都需要使用TOC濃度低且穩(wěn)定的樣品瓶來進行靈敏度和可靠性高的擦拭和淋洗樣品分析。使用TOC濃度較高且差異較大的清潔驗證套裝，會增加失敗的風險，從而不得不進行額外清潔，或者做出不準確的設(shè)備清潔度評估，導(dǎo)致代價高昂甚至危險的后果。

本文評估以下兩種不同的清潔驗證套裝，均包括低TOC棉簽和TOC樣品瓶:

1. 蘇伊士公司的Sievers^?清潔驗證套裝

2. Texwipe* TX3342 TOC清潔驗證批量套裝

02 評估

本文評估各供應(yīng)商的清潔驗證套裝的基準TOC貢獻和差異。在測試中，我們分析了各供應(yīng)商的兩個批次的棉簽(每批次12個棉簽)，棉簽均裝在40毫升超純水的樣品瓶中(每個供應(yīng)商提供12個樣品瓶)。兩種清潔驗證套裝均使用Texwipe棉簽。

03 基準TOC結(jié)果

04 結(jié)論和建議

本文中的數(shù)據(jù)顯示，測試的兩個批次的Sievers清潔驗證套裝的背景TOC都比較低而且穩(wěn)定。此外，在同一批次內(nèi)，Sievers套裝的濃度差異較小(Sievers的兩個批次的標準偏差分別為3.3和3.4ppb，Texwipe的同兩個批次的標準偏差分別為4.0和6.3ppb)。在不同批次之間，Sievers套裝的濃度差異也較小。由于Sievers套裝的背景TOC低而且差異小，因而更能提供靈敏而精確的清潔數(shù)據(jù)。Sievers的高品質(zhì)保證和樣品瓶的完全可追溯性為準確而完整的分析提供了強有力的保障。

在進行清潔驗證時，Sievers認證的樣品瓶、清潔驗證套裝、預(yù)酸化樣品瓶都具有出眾的性能和穩(wěn)定性。如果您需要使用酸化擦拭樣品，比如用來回收蛋白質(zhì)或肽，Sievers給您提供裝有酸化水的預(yù)酸化樣品瓶。無論您是要回收常規(guī)化合物還是難以回收的化合物，Sievers認證的和專用的TOC樣品瓶都能幫助您完成極其準確的分析。

*Illinois Tool Works Inc的商標

簡介
       清潔驗證是一個需要具有完備證明文件的過程，證明制藥行業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的清潔是有效的和一致的。清潔驗證策略的必要性已經(jīng)要求去尋找一個定量的、精確的方法，確定制藥生產(chǎn)過程中的污染物或者清潔殘渣是否存在。
測試方法
       當前有兩種清潔驗證方法需要采用 TOC 分析：棉簽技術(shù)和清洗水技術(shù)。下面是這兩個方法的主要敘述。
棉簽技術(shù)
       棉簽技術(shù)需要一些棉花，聚酯、聚亞安酯或者 Teflon^?的棉簽，采集制藥生產(chǎn)罐內(nèi)部某些區(qū)域的樣品。這些區(qū)域可以是罐的內(nèi)壁，也可以是一個稱作“試樣” 的小板（在生產(chǎn)過程中，這個小板懸浮在產(chǎn)品的表面，作為生產(chǎn)用罐清潔和清洗程度的標志物）。棉簽放置于要采樣的表面，擦拭整個樣品表面。 擦拭的方向和壓力在清潔標準操作規(guī)程（SOP）中作了定義。然后萃取這個采樣過的棉簽。將棉簽放入一個裝有酸性溶液的小瓶中，然后執(zhí)行超聲波或者離心處理，Z后分析此酸性溶液的 TOC 濃度。
       也可以通過將棉簽放入一個密封的、裝有 5%磷酸和 100 克/升過硫酸鈉溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析這個棉簽浸取液。無機碳形式的二氧化碳被吹掃到環(huán)境中，然后密封這個玻璃瓶。玻璃瓶被加熱到100℃并保存指定的時間。Z終，打開玻璃瓶， TOC 以二氧化碳的形式被吹出并進行檢測。
清洗水方法
       這個過程包括：在產(chǎn)品生產(chǎn)之前分析取自設(shè)備的清洗水，然后在清潔和清洗了生產(chǎn)設(shè)備之后再次分析這個清洗水。比較兩次的分析結(jié)果以證實設(shè)備的清潔度。
清潔驗證中TOC分析的優(yōu)勢
       TOC 分析具有檢測原材料、生物制品、清洗物質(zhì)、清潔劑和其它有機污染物等很多應(yīng)用場合。 TOC的結(jié)果是重復(fù)的以及定量的，并且不會受到特定物質(zhì)的干擾。這使 TOC 的結(jié)果能夠被快速地進行準確無誤的驗證。
結(jié)論
       通過快速和準確的分析， TOC 分析儀能夠檢測制藥行業(yè)生產(chǎn)水中大量的有機污染物。在 TOC 分析的廣泛的應(yīng)用中，OST 和清潔驗證只是其中的兩項應(yīng)用。隨著法規(guī)條例的不斷補充， TOC 分析像其它方法和技術(shù)一樣，其重要性將不斷地提高。雖然如此，需要做更多的研究，使 TOC 的分析在制藥行業(yè)發(fā)揮Z大的效率。

簡介 

       對工藝驗證使用生命周期的方法，是行業(yè)的Z佳實踐， 通過對工藝的理解來改善質(zhì)量，是運營效率提升的基石。 證明資本的合理支出，是實施GX技術(shù)的重要的第 一步， 通常取決于對投資回報率（ROI，Return on Investment） 的確定。 

       投資回報率的定義是投資者從某些資源中獲得的收益。 投資回報率可以通過增加利潤、降低成本、提高生產(chǎn)率、 甚至降低企業(yè)風險來評估。如果企業(yè)考慮用總有機碳 TOC（Total Organic Carbon）分析法取代GX液相色譜 HPLC（High Performance Liquid Chromatography） 分析法進行清潔驗證 CV（Cleaning Validation），上述因素都是在確定投資回報率時必須考慮的。 

       雖然上述因素的分析結(jié)果都支持用 TOC 分析法來進行 清潔驗證，但它們也可能是主觀的，難以量化。一種比較容易量化投資回報率評估的方法就是比較儀器的運營成本。本應(yīng)用文獻比較了分別用 HPLC 和 TOC 分析法 時的儀器購置成本、年維護成本、年操作成本，得出了 用 TOC 分析法進行清潔驗證時所能夠節(jié)省的費用。

比較中的假設(shè)前提 

       在比較 HPLC 和 TOC 分析法時，必須先確定幾個參數(shù)才能使比較具有等效性。首先，HPLC 和 TOC 儀器的測量通量必須固定為每年 2500 個樣品，每個樣品重復(fù)測 量 3 次，這就相當于每年 2000 小時的工作總量為 7500 次測量。HPLC 和 TOC 儀器都需要操作員來運行樣品。 在這方面 HPLC 和 TOC 有一個明顯的區(qū)別，就是 HPLC 的操作和數(shù)據(jù)分析更為復(fù)雜，需要更高技能的操作員來 完成，因而 HPLC 的人工更貴。但為了便于比較，本文 獻采用相同的人工成本。

儀器成本 

表 1 顯示了 TOC 和 HPLC 儀器的相對資本成本。

表 1：TOC 和 HPLC 儀器的相對資本成本比較

Z經(jīng)濟可比的 HPLC 儀器具有集成配置，儀器的組成部分包括一臺 4 通道脫氣機、四通閥、泵、高容量自動進樣器、柱溫箱、紫外檢測器。該配置的 HPLC 儀器專用于高通量質(zhì)量控制實驗室。TOC 儀器的配置為Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀和 Sievers 自動進樣器。除硬件外，成本還包括操作這兩種儀器的必要軟件。

維護成本 

       HPLC 儀器的制造商在其網(wǎng)站上建議了年度預(yù)防性維護部件1，及其價格 2。建議的維護項目視 HPLC 的服務(wù)年數(shù)而定，表 2 中的項目按年計算，以便得出正確 的年度維護成本。

表 2：TOC 和 HPLC 儀器的年度預(yù)防性維護部件和價格 比較 2

       本文僅比較 TOC 和 HPLC 儀器的年度維護部件價格。 當服務(wù)工程師進行維護時，還會產(chǎn)生人工費用，而此比較中不包括人工。HPLC 和 TOC 在維護方面有一個明顯的區(qū)別，就是 HPLC 的預(yù)防性維護操作更加復(fù)雜和費時， 因此 HPLC 的總維護成本更高。

操作成本 

       分析儀器的年成本構(gòu)成主要是操作成本，其中括耗材、 試劑、人工，而人工是其中Z大的開支。對于 TOC 分析來說，在正常工作模式下，7500 次測量的樣品運行 時間為 500 小時。對于 HPLC 分析來說，情況較為復(fù)雜， 因為方法的分析時間視分析物的化學性質(zhì)、基質(zhì)、色譜 柱、試劑、壓力不同而定，差別很大。按照保守估計，HPLC 的樣品運行時間如下：每次樣品重復(fù)測量時間 為 5 分鐘，7500 次樣品測量的運行時間共為 625 小 時。假設(shè)儀器操作員的單位人工成本相同，僅人工支 出一項，TOC 分析法每年就能節(jié)省 20％的人工成本， 如表 3 所示。

表 3：TOC 和 HPLC 每年 7500 次測量的操作員人工成本比較

       與人工成本相似，HPLC 的耗材成本也更高、更復(fù)雜。 本文在比較中采用標準 4.6mm×100mm C18 色譜柱 3。 所選方法將試劑設(shè)置為等比例的水和甲醇混合物。如 前所述，假如 5 分鐘方法的流動相流速為 1 ml/分鐘， 年重復(fù)測量 7500 次，則可以計算出每年的 HPLC 級 甲醇和水的消耗量。可以向行業(yè)lingxian的試劑供應(yīng)商查 詢試劑的價格，要求Z大數(shù)量的報價以降低試劑的每升價格 4。表 4 列出了 TOC 和 HPLC 的年耗材成本。

表 4：TOC 和 HPLC 儀器的年耗材成本比較

討論 

       在綜合考慮維護成本、人工成本、耗材成本之后， HPLC 和 TOC 分析法的成本計算比較就突顯了使用 TOC 進行清潔驗證的優(yōu)勢（見圖 1）。

圖 1：用 HPLC 分析法和 Sievers M9 TOC 分析儀進行 清潔驗證時的年運營成本比較

       表 5 列出了用單臺 TOC 分析儀和 HPLC 儀器進行清潔 驗證時的可以量化的結(jié)果差別。圖 2 是運營成本的節(jié)省比例和節(jié)省項目。

表 5：用 TOC 代替 HPLC 進行清潔驗證的年運營成本節(jié)省比例

圖 2：用 TOC 法代替 HPLC 法進行清潔驗證的總運營成本節(jié)省量

       上述數(shù)字并未直接顯示儀器工作效率的提高以及實驗 室和人員的合理利用所帶來的生產(chǎn)效率的提高。生產(chǎn)效率的提高幅度因不同企業(yè)而異，能夠幫企業(yè)顯著增加收入。 

結(jié)論 

       在對分別用 HPLC 儀器和 TOC 分析儀進行清潔驗證的 比較中，本應(yīng)用文獻對 HPLC 的操作成本做了保守和有利的假設(shè)。即便本文在例子中對 HPLC 的成本做了 有利的假設(shè)，比較結(jié)果還是顯示出 Sievers M9 TOC 分析儀的總運營成本更低廉。如果僅同 HPLC 的成本 相比，運行量為 7500 次測量的 Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀的成本回收期不到 3 年。如果讓 Sievers  M9 TOC 分析儀滿負荷工作，僅按節(jié)省的成本計算， 分析儀的成本回收期在 1 年以內(nèi)。 TOC 分析法能夠節(jié)省運營成本，并且提高生產(chǎn)效率、 降低人工支出、以及通過理解工藝來改善風險管理， 因而成為監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)lingxian者首 選的清潔驗證方法。 在同 HPLC 的比較中顯示，Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀在進行清潔驗證時的儀器購置成本、維護成本、 操作成本都更加低廉。

參考文獻 

1.Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog.  2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from  https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC-10-2017.pdf 

2. Shimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ 

3. ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/ 

4. Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?la ng=en?ion=US

目的

本研究證明 Sievers* M9 TOC 分析儀能夠通過測量總有機碳（TOC）和電導(dǎo)率來檢測和定量分析殘留的微量 0.2M KOH（一種常用清洗劑）。

背景信息

稀 KOH 溶液是制藥業(yè)中常用的基本清潔劑，用于在轉(zhuǎn)換產(chǎn)品前清洗生產(chǎn)設(shè)備。在進行清潔驗證時，必須確定設(shè)備的Z 后沖洗液中是否有殘留的清潔劑。KOH 分子本身不含碳，因而不產(chǎn)生 TOC 信號，但我們可以通過測量電導(dǎo)率來有效地檢測 KOH。KOH 常伴隨有痕量的有機碳，我們無法通過測量電導(dǎo)率來檢測這些有機碳。如果不能清除這些有機碳，就會影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此檢測 KOH 中的碳污垢，能夠提高清潔工藝的驗證效率。本研究中的數(shù)據(jù)表明，可以用 Sievers M9 分析儀來有效地測量 KOH 的 TOC 和電導(dǎo)率。

實驗測試計劃

對酸化的 0.2M KOH 溶液（pH 值為 1.78）的初步分析結(jié)果顯示，0.2M KOH 含有約 3.7％（質(zhì)量百分比）的碳。對未酸化的 0.2M KOH 的分析結(jié)果顯示，其電導(dǎo)率為 4.4 μS/cm。使用上述碳含量和電導(dǎo)率的分析數(shù)據(jù)，來完成以下測試步驟。

用 M9 分析儀測量 TOC

向 1 ppm 0.2M KOH 儲備溶液中分別加入 4 種濃度的 KHP 溶液（KHP 濃度分別為 0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同 TOC 濃度的溶液，用于 Sievers M9 分析儀的測試。KHP 溶液由 1,000 ppm 儲備溶液制成。1ppm 0.2M KOH 溶液的含碳量為 3.7％（質(zhì)量百分比），來自酸化的 0.2M KOH。

M9 分析儀的自動加試劑功能（AutoReagent）能夠自動確定分析所需的Z佳試劑流量。當運行未知 TOC 濃度的樣品時（例如進行清潔驗證時），自動加試劑功能能夠節(jié)省操作時間。表 1 列出了在本研究中進行 TOC 分析時所采用的Z佳試劑流量。

用 M9 分析儀測量電導(dǎo)率

用 20 μS/cm 儲備溶液制成 4 種電導(dǎo)率濃度的 0.2M KOH 溶液。使用 20 μS/cm 電導(dǎo)率儲備溶液，基于非酸化的0.2M KOH 電導(dǎo)率 4.4 μS/cm 基礎(chǔ)之上，使用 0.2M KOH 溶液稀釋至 0.1%（質(zhì)量比）配制而成。所有的 0.2M KOH溶液均在干凈的低 TOC 玻璃器皿中制備，然后立即移到 Sievers 認證的 TOC 樣品瓶（認證 TOC 小于 10 ppb）中進行分析。對所有樣品重復(fù)測量 4 次，不舍棄任何測量結(jié)果。

表 1：TOC 分析的Z佳試劑流量

測試設(shè)備 

? Sievers M9 實驗室型 TOC 分析儀，序列號：1611-2048 

? Sievers 自動進樣器，序列號：14030016 

? DataPro2 軟件

校準和確認 

TOC 校準 

用標準的多點系統(tǒng)任務(wù)來校準 Sievers M9 分析儀。表 2 列出了校準數(shù)據(jù)。校準包括 TC 和 IC 通道。校準參數(shù)在設(shè) 定值內(nèi)。R2為 1.0，表示校準在預(yù)期范圍內(nèi)是線性的。 

表 2：0 - 50 ppm 校準的結(jié)果

TOC 確認

用蔗糖來確認 2 ppm 處的校準。表 3 列出了確認結(jié)果。

表 3：校準后對 2 ppm TOC KHP 標樣測量的結(jié)果

結(jié)果和討論

表 4 列出了將不同濃度的 KHP 加入 1 ppm 0.2M KOH 溶液中的 TOC 測量值，圖 1 是線性回歸結(jié)果。

表 4：1 ppm 0.2M KOH 和 0.5、1、5、20 ppm KHP 的 TOC 測量結(jié)果

圖 1：TOC 與 0.2M KOH/KHP 濃度的線性回歸結(jié)果

加入 KHP 的 0.2M KOH 的 TOC 回收率在 0.5 – 20 ppm 濃度范圍內(nèi)是高度線性的（R2= 1）。1 ppm 0.2M KOH 的TOC 為 1020 ± 12.6 ppb，是 Sievers M9 分析儀的 0.03 ppb 檢測限的 30,000 倍以上。這些數(shù)據(jù)表明，痕量的 0.2M KOH 不會影響 Sievers M9 分析儀準確和精確地檢測有機碳。表 5 列出了 0.5 - 20 μS/cm 范圍內(nèi) KOH 的電導(dǎo)率測量結(jié)果，圖 2 是線性回歸結(jié)果。

表 5：0.5 – 20 μS/cm 0.2M KOH 的電導(dǎo)率測量結(jié)果

圖 2：電導(dǎo)率與 0.2M KOH 濃度的線性回歸結(jié)果

0.2M KOH 的電導(dǎo)率在 0.5 - 20 μS/cm 范圍內(nèi)是高度線性的（R2= 0.996）。0.5 μS/cm 0.2M KOH 的電導(dǎo)率為 0.1 ± 0.03 μS/cm，是 Sievers M9 分析儀的 0.01 μS/cm 檢測限的 10 倍以上。因此可以用 Sievers M9 分析儀通過測量電導(dǎo)率來準確、精確地檢測 0.2M KOH。

結(jié)論

同時測量電導(dǎo)率和 TOC 的能力使得 Sievers M9 分析儀能夠在清潔驗證時有效地檢測出殘留的清潔劑。Sievers M9的電導(dǎo)率功能可以檢測到大于 0.5 μS/cm 的 KOH（是一種市售的堿性清潔劑）。當痕量的 0.2M KOH 中的 KHP 濃度范圍是 0.5 - 20 ppm 時，TOC 響應(yīng)為線性（R2= 1），表明 KOH 基質(zhì)效應(yīng)對 TOC 測量的影響微乎其微。由于KOH 分子本身不含有機碳，無法通過測量 TOC 來檢測痕量的 0.2M KOH，但同時測量 TOC 和電導(dǎo)率就能夠準確了解沖洗液中是否含有污染物和化合物。因此在驗證清潔工藝時，具有電導(dǎo)率功能的 Sievers M9 分析儀是測量無機離子和有機化合物的Z佳儀器。

       為了盡可能地降低使工藝和法規(guī)風險，選擇Z適合其用途的總有機碳（TOC） 測量裝置至關(guān)重要。美國 FDA 在 法 規(guī) 21CFR 211.194 中為制藥行業(yè)指出，“所有使用的測試方法的適用性應(yīng)在實際的使用條件下進行驗證?！?在要求TOC分析儀的應(yīng)用中，如果使用TOC傳感器（圖1），會導(dǎo)致更大的產(chǎn)品和法規(guī)風險 ， 更 多超出規(guī)范 （Out-of-specification，OOS）結(jié)果的產(chǎn)品成本，以及相應(yīng)的產(chǎn)品召回。

圖 1. TOC 傳感器與 TOC 分析儀示例

表1. TOC分析儀和傳感器的一般特征

       相反地，當使用傳感器更合適時使用了TOC分析儀可導(dǎo)致多余的資金消耗和維護費用。當確定TOC分析儀或傳感器的選擇時，表1對于分析裝置的一般特性及其常見用途很有幫助。

評估用途和準確度 

       所有TOC傳感器的準確度都低于TOC分析儀。如果TOC裝 置準備用于法規(guī)報告、管理重要的工藝控制變量、實時控 制參數(shù)放行或其他影響質(zhì)量的產(chǎn)品屬性，準確度非常重 要，使用TOC分析儀較合適。另一方面，如果準備用于一 般的TOC監(jiān)控而不是用于關(guān)鍵的質(zhì)量決定，則其他特性可 能比準確度更重要，使用TOC傳感器較合適。 

       傳感器一般用于監(jiān)控工藝，而分析儀更適合管理工藝。傳感器提供的數(shù)據(jù)僅供參考，分析儀提供的數(shù)據(jù)用于進行關(guān) 鍵的質(zhì)量決定。TOC分析儀和傳感器都具有重要的作用， 但在當前的超純水（UPW）應(yīng)用中其用途和作用不同（表 2）。

TOC技術(shù)

       水中的 TOC 測量涉及測量初始CO2（無機碳，IC），將 所有有機物完全氧化為 CO2，然后測量其氧化后的 CO2總 濃度（總碳，TC）。TC – IC = TOC。 

       某些TOC傳感器只是部分地將 有機物氧化為CO2，這也解釋了 其對UV光難于氧化的化合物， 諸如甲醇和尿素，回收率低。其 他TOC分析儀和傳感器將有機 物完全氧化為CO2。TOC傳感器 都通過電導(dǎo)率池直接測量CO2（直接電導(dǎo)率，DC方法），會 產(chǎn)生假正及假負的TOC結(jié)果。與 之對比，TOC分析儀將CO2通過 選 擇 性 膜 擴 散 到 去 離 子 （Deionized，DI）水中，然后使 用膜電導(dǎo) （Membrane-Eonductometric， MC）法在電導(dǎo)池測量電離的CO2。

圖2顯示水中不同有機物的回收率表現(xiàn)，顯示出傳感器和分析儀的功能不同。

在線TOC傳感器和分析儀 

       TOC傳感器比分析儀更小、便攜、快速而且成本更低。Sievers 的CheckPoint TOC傳感器對這些特點提供新一代的增強，而且是提供電池操作的第 一臺也是唯 一的TOC測量裝置。 圖2顯示分析儀和傳感器之間的TOC性能差別。該圖總結(jié)了不同 類別的有機物在三個TOC分析傳感器 — Anatel 643、Thornton  5000、CheckPoint以及兩臺TOC分析儀 — Sievers* 500和900 上的響應(yīng)的研究結(jié)果。

表2. 預(yù)期用途 — TOC分析儀和傳感器

       所有傳感器對含氯、硫和氮的有機物顯示虛假的高回收 率，而對有機酸顯示虛假的低回收率。Thornton 5000只 部分氧化有機物并報告較低的甲醇回收率結(jié)果。此外，該傳感器對于難于氧化的尿素顯示不同的回收率，該化合物 在半導(dǎo)體加工過程中非常重要。這些傳感器還對痕量的非有機離子敏感，因此對標準品和系統(tǒng)適用性測試造成困難。

       使用膜電導(dǎo)測量方法的Sievers 900和500系列分析儀對所有測試化合物報告接近100％的回收率。 

結(jié)論 

? TOC分析儀和傳感器都具有重要的作用，但在當前的 UPW應(yīng)用中其作用不同（表2）。 

? 選擇TOC裝置時應(yīng)著重考慮準確度和用途。 

? 使用MC方法的TOC分析儀比傳感器更準確，應(yīng)當應(yīng)用于涉及法規(guī)報告、測量產(chǎn)品質(zhì)量、實時放行、管理工 藝控制限值和進行系統(tǒng)驗證的關(guān)鍵質(zhì)量決策。 

? 使用DC方法的TOC傳感器，無論制造廠商，與生俱來的對于許多類別的有機化合物測定不準確，不應(yīng)依靠它們進行法規(guī)報告或?qū)|(zhì)量很關(guān)鍵的工藝。其合適用途是一般趨勢、故障排查和一般診斷。

       TOC測定是FDA接受的用于清潔驗證的方法，絕大多數(shù)情況下不受到基質(zhì)組分影響，并提供定量，快速的結(jié)果，檢測限低。

       vario TOC cube滿足了各個實驗室用于沖洗水樣本的測試需求。比如Z終漂洗分析中，對Z終漂洗溶液進行采樣，如果用水作為溶劑，則可以使用vario TOC cube的液體模塊進行分析。使用有機溶劑作為溶劑的情況也是可以檢測的，但是來自有機溶劑的高濃度和不規(guī)律的碳空白可能會影響結(jié)果。

表1. 用vario TOC cube 分析溶解在水中的活性物質(zhì)

       vario TOC cube對于制藥行業(yè)中溶解于水中的不同活性物質(zhì)可獲得準確的檢測結(jié)果(見表1)。然而，如果該化合物不溶于或幾乎不溶于水（如環(huán)丙沙星或阿托品），就需要使用另一種方法——棉簽擦拭分析。

結(jié)論

       綜上所述， vario TOC cube 配置自動進樣器，可自動酸化、檢出限低至3ppb是清潔驗證中TOC分析的理想解決方案。且vario TOC cube還可配置固體模塊， 同一儀器，僅需簡單更換，即可完成制藥企業(yè)中Z終漂洗和擦拭樣品的棉簽的TOC測定。

       TOC測定是FDA接受的用于清潔驗證的方法，絕大多數(shù)情況下不受到基質(zhì)組分影響，并提供定量，快速的結(jié)果，檢測限低。

       acquray系列的模塊化概念滿足了各個實驗室用于棉簽樣本的使用需求。如果該化合物不溶于或幾乎不溶于水（如環(huán)丙沙星或阿托品），就需要使用一種方法——擦拭分析。在“擦拭分析”中，可以利用acquray TOC的固體模塊，在400°C下分析玻璃纖維或石英棉制成的棉簽上的碳濃度，通過下表可以看出能獲得優(yōu)異的精密度(見表2)。

表1. 利用acquray TOC固體模塊分析固體活性物質(zhì)的回收率

       用acquray TOC固體模塊進行擦拭分析顯示所有樣品都有ji好的回收率。

靈敏度

       acquray TOC固體TOC模塊，檢測限是 2 ug 碳。 0.3149 mg 胱氨酸（相當于102 ug C）的樣品重量仍可獲得良好的檢測峰，該峰與基線明顯分離（見圖1）。

圖1. 0.3149 mg胱氨酸樣品的出峰圖

結(jié)論

       綜上所述， acquray系列固體TOC模塊是清潔驗證中TOC分析的理想解決方案。