導(dǎo)言
減少tau蛋白纖維狀聚集體一直是阻止阿爾茲海默癥 (AD)進展的一種潛在方案。來自加州大學(xué)洛杉磯分校的David S.Eisenberg教授研究組在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，D型對映體肽（D-peptide）D-TLKIVWC可以僅靠環(huán)境熱擾動，將從AD患者腦組織中提取的超穩(wěn)定tau蛋白纖維絲降解成良性片段。本研究中使用了包括透射電鏡、原子力顯微鏡在內(nèi)的多種手段對D-peptide介導(dǎo)的tau蛋白纖維解聚機制進行了深入研究，并特別使用了來自布魯克的高速原子力顯微鏡NanoRacer來觀察單個tau蛋白纖維的動態(tài)降解過程。（Hou et al. Nature, 2025）
在之前的工作中，Eisenberg研究組發(fā)現(xiàn)短肽D-TLKIVWC可以降解tau蛋白纖維而其六氨基酸類似物D-TLKIVW缺乏該功能。斑點印跡實驗結(jié)果表明，此D型短肽及其變體D-TLKIVWX（X=I, S, R, D, E, K, T, C, A or V）可在不同程度上降解AD-tau蛋白纖維。降解效率按從高到低排序為：輸水性氨基酸（X=I, V, or A），極性氨基酸 （X= S or T）, 陽離子氨基酸 （X= R or K）, 陰離子氨基酸 （X= D or E）。在AD-tau蛋白纖維體外降解實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)在AD-tau蛋白纖維（圖一A中紅色箭頭所指）降解的同時，會有D-peptide形成新的類淀粉樣蛋白纖維（圖一A中藍色箭頭所指）。而AFM與Cryo-EM的分析結(jié)果顯示，此類淀粉樣蛋白纖維具有右旋結(jié)構(gòu)（圖一 B&C）。該D-peptide的右旋結(jié)構(gòu)隨后被進一步證明與其降解AD-tau功能直接相關(guān)（圖二）。
圖一：A) D-TLKIVWX（X=I，S or R）與AD-tau蛋白纖維孵育后的TEM圖像；B）D-TLKIVWI 形成類淀粉樣蛋白纖維的Cryo-EM結(jié)構(gòu)；C）D-TLKIVWI類淀粉樣蛋白纖維的AFM圖像。
圖二：D-peptide通過其類淀粉樣纖維的形成而實現(xiàn)對AD-tau蛋白的降解。A) 通過對D-TLKIVWX中的D-isoleucine進行N-甲基化修飾（即D-TLK(N-Me-I)VWX）使得其無法再形成類淀粉樣纖維，而D-TLK(N-Me-I)VWX與AD-tau蛋白纖維進行孵育后并不能使其降解；B) AD-tau與D-TLKIVWI 孵育 0小時、1小時、3小時、6小時、24小時及 48 小時后的負染透射電鏡圖像。其中，AD-tau、新形成的D-TLKIVWI 纖維及無定形產(chǎn)物分別用紅色、藍色和品紅色箭頭標記
D-peptide類淀粉樣纖維與AD-tau蛋白質(zhì)纖維復(fù)合物的冷凍捕獲結(jié)構(gòu)，僅呈現(xiàn)了蛋白質(zhì)纖維在拆解過程中的靜態(tài)快照。但高速原子力顯微鏡（HS-AFM）卻能直接觀察到其解聚過程。研究人員使用布魯克HS-AFM NanoRacer觀察到單個AD-tau纖維片段化并降解至小分子的全過程（圖三）
圖三：通過高速原子力顯微鏡（HS-AFM）觀察到，AD-tau與D-TLKIVWI孵育6小時后發(fā)生斷裂。AD-tau的易斷裂溝槽用紅色箭頭標記，AD-tau的斷裂片段用藍色箭頭追蹤，每個片段長度為25納米。比例尺為 40 納米。
這些模擬淀粉樣纖維本身具有右旋扭曲，但在與AD-tau形成復(fù)合物時，受模板約束被迫采用左旋構(gòu)象。當(dāng)左旋的、處于應(yīng)變狀態(tài)的模擬淀粉樣纖維轉(zhuǎn)換為右旋的、松弛狀態(tài)時，其伴隨的應(yīng)變釋放會產(chǎn)生足夠的扭矩，從而破壞tau分子間的局部氫鍵，最終導(dǎo)致AD-tau斷裂。（圖四）這種應(yīng)變釋放機制似乎也存在于其他淀粉樣纖維絲解聚的案例中，可能為開發(fā)針對淀粉樣疾病的療法提供新路徑。
圖四：D-TLKIVWX短肽誘導(dǎo)AD-tau蛋白纖維降解的應(yīng)變釋放推測機制。
（實驗細節(jié)與結(jié)果請參見原文）
網(wǎng)址鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09244-z
所推廣產(chǎn)品圖片/官網(wǎng)鏈接：
布魯克高速原子力顯微鏡 NanoRacer:
NanoRacer高速原子力顯微鏡標志著量化成像能力的一次重大飛躍。在納米分辨率下對動態(tài)生物過程進行實時的可視化從未如今天這般簡單。NanoRacer為生命科學(xué)應(yīng)用打開了一個新世界，充滿令人興奮的全新可能，使研究人員能夠以一種迄今為止不可能的方式深入理解復(fù)雜的生物系統(tǒng)和分子機制。
https://www.bruker.com/zh/products-and-solutions/microscopes/bioafm/jpk-nanoracer.html
推薦人：曹旭 布魯克納米表面儀器部 應(yīng)用科學(xué)家
全部評論(0條)
相關(guān)產(chǎn)品推薦（★較多用戶關(guān)注☆）
便攜式/手持式X射線熒光光譜儀
報價：面議 已咨詢 1052次
布魯克X射線單晶衍射儀-D8 VENTURE
報價：面議 已咨詢 10314次
布魯克多道熒光儀-S8 LION
報價：面議 已咨詢 9708次
布魯克X射線衍射儀-D8 ADVANCE
報價：面議 已咨詢 11370次
布魯克臺式波長色散型X射線熒光光譜儀-S6 JAGUAR
報價：面議 已咨詢 1103次
電子顯微鏡分析儀 用于 SEM 的 AMICS 自動化礦物學(xué)分析系統(tǒng)
報價：面議 已咨詢 988次
德國布魯克 平插式能譜儀QUANTAX FlatQUAD
報價：面議 已咨詢 968次
微區(qū)X射線熒光光譜儀 M4 TORNADO
報價：面議 已咨詢 1007次
你可能還想看
①本文由儀器網(wǎng)入駐的作者或注冊的會員撰寫并發(fā)布，觀點僅代表作者本人，不代表儀器網(wǎng)立場。若內(nèi)容侵犯到您的合法權(quán)益，請及時告訴,我們立即通知作者，并馬上刪除。
②凡本網(wǎng)注明"來源：儀器網(wǎng)"的所有作品，版權(quán)均屬于儀器網(wǎng)，轉(zhuǎn)載時須經(jīng)本網(wǎng)同意，并請注明儀器網(wǎng)(m.sdczts.cn)。
③本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明來源的作品，目的在于傳遞更多信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點或證實其內(nèi)容的真實性，不承擔(dān)此類作品侵權(quán)行為的直接責(zé)任及連帶責(zé)任。其他媒體、網(wǎng)站或個人從本網(wǎng)轉(zhuǎn)載時，必須保留本網(wǎng)注明的作品來源，并自負版權(quán)等法律責(zé)任。
④若本站內(nèi)容侵犯到您的合法權(quán)益，請及時告訴,我們馬上修改或刪除。郵箱：hezou_yiqi
熱點文章
什么光譜儀能夠檢測出T7, T8, T8Mn這幾個工具鋼牌號里面的元素？
近期話題
相關(guān)產(chǎn)品
在線留言
關(guān)注微信公眾號
微信小程序
滬公網(wǎng)安備 31011502008050號
參與評論
登錄后參與評論