除病毒過濾對患者安全至關(guān)重要，監(jiān)管機構(gòu)越來越多地要求除病毒過濾驗證研究是在最差條件下進行的，ICH Q5A和PDATR41都指出低壓和壓力中斷代表了最差的測試條件，應(yīng)當在除病毒驗證研究中加以考慮，Cytiva除病毒濾器SV4和Prime相關(guān)研究如下。
除病毒過濾概述
單克隆抗體是由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一的抗體，主要用于自身免疫疾病、腫瘤、傳染病等領(lǐng)域的治療，生產(chǎn)流程主要為：細胞培養(yǎng)→澄清收獲→層析純化→除病毒過濾→UFDF→制劑。
一些純化工藝可以滅活或者去除部分病毒，由于病毒性質(zhì)的多樣性，國內(nèi)外的指南中均指出了建議采用兩種作用機制不同的工藝步驟清除病毒，至少有一步工藝對非包膜病毒有效。PDA TR41技術(shù)報告中闡述了除病毒過濾作為藥品生產(chǎn)企業(yè)總體病毒安全策略的一部分，基于尺寸排阻的機制為病毒去除提供了有力保障。
然而，隨著對除病毒過濾的知識增加（其中尺寸排阻是主要的去除機制），有報道認為：第一代除病毒過濾器的性能可能會受到過濾中斷和低壓力或低流速的負面影響。
新一代除病毒過濾器旨在克服這些缺點。然而，由于除病毒過濾對患者安全至關(guān)重要，監(jiān)管機構(gòu)越來越多地要求最終用戶證明他們的除病毒過濾驗證研究是在最差條件下進行的。修訂后的ICH Q5A監(jiān)管文件和行業(yè)指南PDA TR41進一步描述了這一點。這兩份文件都指出，低壓和壓力中斷屬于最差測試條件，應(yīng)當在除病毒驗證研究中加以考慮。
除病毒產(chǎn)品及應(yīng)用
Cytiva除病毒過濾產(chǎn)品包括PVDF（聚偏二氟乙烯）和PES（聚醚砜）兩種膜材，滿足不同料液過濾需求。從小試規(guī)模到生產(chǎn)級濾器，在生產(chǎn)過程中嚴格遵循相同的質(zhì)量管理體系，不同批次間有優(yōu)異的一致性、穩(wěn)定性，保證生產(chǎn)順利進行。
Pegasus SV4
SV4推薦的過濾壓力為2.1-3.1 bar，在實際生產(chǎn)工藝中，可能會面臨過濾中斷和低壓，可能會對除病毒過濾器的性能產(chǎn)生負面影響。
下圖二測試了SV4在不同壓力下，在不同體積載量下，PP7滴度降的變化情況。
10 psi 的壓力產(chǎn)生最低的 PP7 滴度降（平均滴度降3.8 x 105）
15 psi 和 20 psi 時的平均滴度降高出 1 log 以上（分別為 7.0 x 106 和 2.2 x 106）
當壓力增加到≥30 psi時， PP7滴度降≥107
應(yīng)該注意的是，即使在測試的最低工作壓力10 psi下， SV4仍然滿足PP7滴度降>104，具有穩(wěn)健的病毒清除能力。
圖二：SV4不同測試壓力下PP7與體積載量的滴度降情況
SV4壓力中斷研究如下圖三，測試了磷酸鹽緩沖鹽水中的牛血清白蛋白在3.1 bar壓力下，隨著過濾體積載量的增加，中斷10 minutes和30 minutes時，PP7滴度降均5 log以上，具有穩(wěn)健的病毒清除能力。
圖三：SV4壓力中斷時PP7與體積載量的滴度降情況
Pegasus? Prime
Prime推薦的過濾壓力為2.1-3.1 bar，Cytiva評估了噬菌體PP7在壓力范圍0.2–3.1 bar下，Prime過濾器在磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中0.125–0.25 g/L IgG中的去除情況，如圖五所示，即使在低至0.2 bar壓力下，也有穩(wěn)健的病毒清除效果。
圖五：Prime在不同壓力下PP7的滴度降情況
Prime壓力中斷研究如下圖六、圖七所示，測試了PBS中0.125 g/L IgG在高壓力2 bar條件和低壓力0.2 bar、0.3 bar條件下，隨著過濾體積載量增加進行壓力中斷，數(shù)據(jù)顯示Prime濾器的病毒清除效果未受壓力中斷的影響，具有穩(wěn)健的病毒清除能力。
圖六：Prime在高壓力中斷時PP7的滴度降情況
圖七：Prime在低壓力中斷時PP7的滴度降情況
為了響應(yīng)人們對在連續(xù)生物工藝中使用除病毒過濾器的日益增加的濃厚興趣，Cytiva已經(jīng)完成了研究，證明SV4和Prime除病毒濾器在低壓和壓力中斷條件下使用的穩(wěn)健性。
雖然最終用戶有責任驗證除病毒過濾在其特定應(yīng)用條件下的性能，但本文中顯示的數(shù)據(jù)有助于證明SV4和Prime強大病毒去除效果，即使在低壓和壓力中斷的最差條件下仍具有穩(wěn)健的病毒清除能力。
相關(guān)數(shù)據(jù)來源
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