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研究背景
苯并三嗪-4(3H)酮作為一種具有生物活性的雜環(huán)骨架，在藥物合成中占據(jù)重要地位，被廣泛應(yīng)用于麻醉劑、抗抑郁藥和農(nóng)用化學(xué)品等領(lǐng)域。然而，傳統(tǒng)合成方法常涉及爆炸性重氮鹽和有毒試劑，存在安全隱患和環(huán)境問題。
為解決這一問題，愛爾蘭都柏林大學(xué)學(xué)院的Baumann團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型合成方法。他們利用連續(xù)流技術(shù)，使非環(huán)狀芳基三嗪前體在可見光（420nm）照射下發(fā)生光環(huán)化反應(yīng)。這一過程無需添加任何光催化劑或添加劑，僅需10分鐘即可獲得優(yōu)異的產(chǎn)率。
這種新方法不僅提高了合成效率，還避免了傳統(tǒng)方法中危險(xiǎn)和有毒試劑的使用，為苯并三嗪-4(3H)酮的綠色合成提供了新的途徑。
1
苯并三嗪-4(3H)-酮的傳統(tǒng)合成策略：
方案a):最常見的方法是利用2-氨基苯甲酰胺或甲氨基苯甲酸進(jìn)行重氮化，以及在此基礎(chǔ)上改進(jìn)工藝條件，使用硝基甲烷或叔丁基亞硝酸鹽作為氮源；
方案b):報(bào)道了一種鈀催化的環(huán)化反應(yīng)，將1,3-二芳基三氮烯轉(zhuǎn)化為苯并三嗪-4(3H)-酮；
方案c):報(bào)道了3-氨基吲哚唑的氧化重排；
方案d):報(bào)道了苯甲酰胺與亞硝氧化物在仲丁基鋰的作用下進(jìn)行的氧化還原環(huán)化反應(yīng)；
2
直接光化學(xué)方法：
上述合成目標(biāo)雜環(huán)的方法均存在一定的局限性。Baumann團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)一種溫和且環(huán)保、易于規(guī)?；a(chǎn)且對用戶及環(huán)境均友好的連續(xù)流光化學(xué)方法（方案e），以制取苯并三嗪-4(3H)-酮，同時(shí)也涵蓋3-位帶有取代基的衍生物。該方法的目標(biāo)是為這些重要的雜環(huán)骨架提供一種穩(wěn)定可靠的合成途徑
1.
光化學(xué)實(shí)驗(yàn)過程：
a反應(yīng)條件：除另有說明，所有反應(yīng)均在相應(yīng)溶劑中以0.3mmol的量級進(jìn)行(22~25℃均相溶液)，反應(yīng)時(shí)間10min(流速1mL/min)，使用對應(yīng)波長50W高功率的LED光源照射，體系壓力3bar；bqNMR收率通過內(nèi)標(biāo)法計(jì)算得來(內(nèi)標(biāo)物1,3,5-三甲氧基苯)；c88%分離收率(0.91mmol規(guī)模下)；d5min停留時(shí)間(2mL/min)。
1)底物1a優(yōu)化：底物1a在工藝條件優(yōu)化過程中用作研究模板，使用365nm LED光源，流速1mL/min，經(jīng)過優(yōu)化，可獲得定量收率的產(chǎn)品2a；
2)溶劑挑戰(zhàn)：MeCN/H2O(entry 4)和MeOH/DCM(entry 7)組合溶劑體系條件下得到了幾乎定量的收率，而單一MeOH(entry 3)體系由于其會在反應(yīng)結(jié)束階段產(chǎn)生沉淀而不予考慮；
3)可見光替代UV光：作者發(fā)現(xiàn)還可以通過使用可見光（420nm，entry 8）來替代UV光進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，僅在10分鐘內(nèi)就實(shí)現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化，這大大縮短了反應(yīng)時(shí)間；
4)副產(chǎn)物處理：N-甲基乙酰胺是該反應(yīng)的唯一副產(chǎn)物，可通過萃取手段后處理除去，在200mg(0.91mmol)實(shí)驗(yàn)規(guī)模下獲得了88%的分離收率(entry 8)；
5)紫光觸發(fā)反應(yīng)：最后，在遮光下嘗試該反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)任何轉(zhuǎn)化；在無光照射但加熱(50&100℃)條件下同樣也是沒反應(yīng)，從而證明了紫光觸發(fā)該反應(yīng)的必要性。
2.
光化學(xué)底物拓展研究：
在優(yōu)化條件下，探索了底物范圍，重點(diǎn)關(guān)注芳基取代和在3-位引入不同基團(tuán)。
如Scheme 2所示，各種取代基在芳環(huán)上均可耐受，以優(yōu)異的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(2b~2e)。還測試了仲酰胺與不同芳基取代基的組合作為起始材料，并高收率地獲得相對應(yīng)的苯并三氮嗪-4(3H)-酮產(chǎn)品(75~97%)。
其中產(chǎn)物2n的分子結(jié)構(gòu)通過X射線單晶衍射法證實(shí)，清晰地顯示了生成的苯并三嗪-4(3H)-酮的骨架。
這一有趣的化學(xué)轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 3所示：
選定的底物(1b&1c)的X射線結(jié)構(gòu)表明酰胺N-H與三嗪基團(tuán)的一個(gè)氮原子之間存在氫鍵，從而形成一個(gè)穩(wěn)定的六元環(huán)，在光照射下，氫鍵被打破，羰基的雙自由基特性使得環(huán)狀過渡態(tài)Int-1完成了關(guān)鍵的[1,5]-氫遷移。這一過程類似于經(jīng)典Norrish Ⅱ型反應(yīng)的γ-H轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致新N-N鍵的形成以及乙酰胺基團(tuán)的裂解。
3.
工藝規(guī)模和穩(wěn)健性研究：
最后，作者對其開發(fā)的連續(xù)流工藝進(jìn)行了克級規(guī)模的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，并成功地完成了1g(4.18mmol)的底物1b(Scheme 5)的光化學(xué)轉(zhuǎn)化。
盡管分離收率(85%)與小試相比略低，但是合成效率和通量都非常高。并且這一連續(xù)流工藝的“綠色化學(xué)”特性使其相較于其他已報(bào)道的工藝方法要更具吸引力。
該方案具備如下明顯的優(yōu)勢：
不需要添加劑或光催化劑，綠色化學(xué)特性顯著優(yōu)于其他合成路線；
反應(yīng)快速，通過可見光常溫下實(shí)現(xiàn)化學(xué)轉(zhuǎn)化；
采用連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器，提供工藝安全性、穩(wěn)健性和可規(guī)?；?；
通過簡單的結(jié)晶即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的分離純化，N-甲基乙酰胺是唯一的副產(chǎn)物。
通過連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)可以高效地合成苯并三嗪-4(3H)-酮，不需要添加劑或光催化劑。
連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器合成方案具有良好的規(guī)模化潛力和綠色化學(xué)優(yōu)勢。
不同的溶劑和光源條件對反應(yīng)有顯著影響，其中可見光照射是必要條件。
連續(xù)流光介導(dǎo)技術(shù)是一種創(chuàng)新的化學(xué)合成方法，它在連續(xù)流反應(yīng)體系中利用光作為媒介，結(jié)合連續(xù)流技術(shù)的高效傳質(zhì)、傳熱和反應(yīng)控制優(yōu)勢，以及光介導(dǎo)反應(yīng)的速度快、選擇性好特點(diǎn)，為化學(xué)合成開辟了新的道路。
參考文獻(xiàn)：
Org. Lett. 2024, 26, 2371?2375
康寧反應(yīng)器公開課：流動光化學(xué)如何實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的放大？
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