肥胖癥已發(fā)展成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。過(guò)去幾十年間，其發(fā)病率呈急劇上升趨勢(shì)，影響著全球數(shù)億人。肥胖癥屬于代謝性疾病，不僅表現(xiàn)為病理性體重增加，更與多系統(tǒng)并發(fā)癥密切相關(guān)，如心血管疾病、2型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等多種慢性疾病，甚至某些類型癌癥。為積極應(yīng)對(duì)這一健康挑戰(zhàn)，2024年4月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)正式宣布將2024-2025年定為“體重管理年”，在全國(guó)范圍內(nèi)推進(jìn)全民科學(xué)減重行動(dòng)。該行動(dòng)以“健康體重，全民行動(dòng)”為主題，旨在通過(guò)政策引導(dǎo)、科普宣教和系統(tǒng)干預(yù)，遏制超重肥胖率上升趨勢(shì)，降低慢性病風(fēng)險(xiǎn)，助力“健康中國(guó)2030”目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。

近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）作為最受關(guān)注的減肥降糖藥物引發(fā)市場(chǎng)的狂熱追捧，2024年，司美格魯肽一度賣到脫銷斷貨。替爾泊肽上市不久就展現(xiàn)了新一代藥王的潛力。2024年全球已獲批上市 GLP-1 整體銷售規(guī)模為518億美元，實(shí)現(xiàn)45%的年增長(zhǎng)率。僅司美格魯肽和替爾泊肽兩款產(chǎn)品，就創(chuàng)造了前三季度超300億美元的銷售神話。中國(guó)市場(chǎng)同樣是一片火熱，全年實(shí)現(xiàn)了35億美元營(yíng)收和33%的年復(fù)合增長(zhǎng)率。

在這狂奔的市場(chǎng)背后，是全球超30億超重/肥胖人群持續(xù)增長(zhǎng)健康需求。除GLP-1藥物之外，寡核苷酸藥物亦瞄準(zhǔn)這一千億級(jí)賽道。數(shù)據(jù)顯示，目前全球20款寡核苷酸減重管線：其中6款已進(jìn)入I期及以上臨床階段，另有14款處于臨床前研究階段。（圖1）

圖1：寡核苷酸減重藥物管線

圖片來(lái)源：Sleuth Insights

從靶點(diǎn)分布來(lái)看，目前管線中，NHBE被視作減脂的潛在“黃金靶點(diǎn)”之一，沉默INHBE可激活脂肪分解通路。臨床前數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)該靶點(diǎn)已布局5條在研管線，包括Arrowhead、WAVE、Alnylam 在內(nèi)的寡核苷酸頭部公司紛紛入局。ALK7是除 INHBE 外另一熱門減重寡核苷酸靶點(diǎn)，其與 INHBE同屬TGFβ超家族，構(gòu)成肝臟與脂肪組織間的代謝調(diào)控軸。INHBE在肝臟表達(dá)，其產(chǎn)物激活素E（Activin E）分泌入血后，結(jié)合脂肪細(xì)胞表面的ALK7受體，激活Smad2/3信號(hào)通路，進(jìn)而抑制脂肪分解、促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存并誘導(dǎo)胰島素抵抗。在此靶點(diǎn)布局上，Arrowhead展現(xiàn)了獨(dú)到的眼光，2025年6月2日，Arrowhead發(fā)布公告，宣布其將啟動(dòng)ARO-ALK7治療肥胖癥的I/IIa 期研究?，F(xiàn)階段，Arrowhead-ALK7則幾乎沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)者，僅Arrowhead的ARO-ALK7在臨床1期，Acceleron Pharma曾在2015年披露過(guò)一款A(yù)ctRIIB-ALK7融合蛋白項(xiàng)目，但在2021年該公司被默克收購(gòu)后，項(xiàng)目沒(méi)有繼續(xù)推進(jìn)。

圖2：INHBE和ALK7 靶點(diǎn)作用機(jī)制示意圖

圖片來(lái)源：Arrowhead Pharmaceuticals to Host 2024 Summer Series of R&D Webinars

與GLP-1相比，寡核苷酸藥物具有以下優(yōu)勢(shì)：

減重不減肌

Arrowhead研究數(shù)據(jù)顯示，其ARO-INHBE管線在食蟹猴模型中單次給藥實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)敲低持續(xù)85天以上，脂肪量顯著下降。2025年6月20日，Wave Life Sciences 在American Diabetes Association（ADA）第85屆年度科學(xué)會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告，展示支持其GalNAc-siRNA產(chǎn)品WVE-007的臨床前數(shù)據(jù)，INHBE-SiRNA單藥減重效果媲美司美格魯肽，同時(shí)肌肉保留率提升超90%。

長(zhǎng)效性

Alnylam基于GEMINI平臺(tái)支持3-6個(gè)月一次皮下給藥，Wave的WVE-007更將給藥頻降至每年1-2次。GLP-1藥物大多需要每周注射。與之相比，寡核苷酸藥物在給藥依從性上具有巨大優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)寡核苷酸藥物減重賽道亦呈加速之勢(shì)，但相較全球仍相對(duì)較緩。2025年4月16日，恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)網(wǎng)站上注冊(cè)了HRS-5817的一期臨床臨床試驗(yàn)。根據(jù)披露的信息顯示，HRS-5817為一種用于治療肥胖的siRNA新藥。十安生技各有一款A(yù)LK7和INHBE靶點(diǎn)的管線處于臨床前研究。

在這20款寡核苷酸減重藥物中，誰(shuí)能脫穎而出成為下一個(gè)類似英克司蘭鈉的慢病明星寡核苷酸藥物產(chǎn)品，仍需時(shí)間驗(yàn)證，但可以肯定的是，賽道已顯白熱化。

英賽斯寡核苷酸藥物整體解決方案