2.1 一步策略

為了將裝置的復(fù)雜性降至最低，作者希望按照一步策略完成選擇性硝基還原和隨后的分子內(nèi)環(huán)縮合。

表1. 在單線圈裝置中同時(shí)進(jìn)行硝基還原和分子內(nèi)環(huán)縮合

通過這種策略，作者分別在80°C和120°C下，在2.5分鐘的停留時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了18%和40%的喹啉形成（條目7和8）。然而，可能是由于還原劑的不受控制的分解，140°C和180°C下的不完全硝基還原（條目9和10）轉(zhuǎn)化率顯著下降。進(jìn)一步的優(yōu)化溫度、停留時(shí)間和化學(xué)計(jì)量的變化不會顯著提高產(chǎn)量（條目11和12）。

在一項(xiàng)高產(chǎn)對照實(shí)驗(yàn)中，在180°C下使用預(yù)先形成的氨基查爾酮2代替相應(yīng)的硝基查爾酮（表1，條目13），這促使作者探索在包括單獨(dú)反應(yīng)區(qū)的改良流動系統(tǒng)中的兩步轉(zhuǎn)化。

2.2 兩步策略

新裝置包含兩個(gè)反應(yīng)盤管，一個(gè)在室溫下用于硝基還原，另一個(gè)在用于隨后的分子內(nèi)環(huán)縮合的加熱盤管（參見表2）。

表2. 雙線圈裝置中進(jìn)行硝基還原和分子內(nèi)環(huán)縮合

通過這種改進(jìn)，作者能夠精確控制兩個(gè)反應(yīng)步驟，并在定量和高選擇性轉(zhuǎn)化中獲得所需的喹啉（3）（表2）。

通過將硝基還原在第一個(gè)盤管中的停留時(shí)間設(shè)置為45秒，然后在170°C的第二個(gè)反應(yīng)區(qū)中進(jìn)行環(huán)縮合2.5分鐘，獲得了最佳結(jié)果（條目8）。環(huán)縮合過程中較短的停留時(shí)間和/或較低的溫度導(dǎo)致氨基查爾酮2作為副產(chǎn)物出現(xiàn)（條目1-7）。

2.3 普適性拓展

作者探討了這一合成方法的普適性，在芳香環(huán)上帶有各種供電子或吸電子取代基烯酮底物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的喹啉。

圖3. 合成多取代喹啉類化合物

所有探索的轉(zhuǎn)化都是成功的，反應(yīng)收率在90-99%之間。即使是位阻的鄰位取代查爾酮衍生物也能很好地耐受并生成所需的喹啉。

2.4 手性四氫喹啉的合成

有了喹啉的連續(xù)流合成方法后，作者進(jìn)行了手性四氫喹啉的合成。建立床催化連續(xù)流方案，以獲得手性四氫喹啉4。

圖4. 合成手性四氫喹啉4

在50°C的2.5分鐘停留時(shí)間內(nèi)，喹啉3被定量和化學(xué)選擇性地還原，ee達(dá)到96%。

值得注意的是，所探索的反應(yīng)條件都不影響副產(chǎn)物的形成，因此在所研究的所有反應(yīng)中，化學(xué)選擇性都超過99%。

為了測試固定床的穩(wěn)定性，研究人員進(jìn)行了5小時(shí)的長時(shí)間運(yùn)行。實(shí)驗(yàn)表明沒有任何技術(shù)問題或催化劑失活的跡象(在5小時(shí)后的樣品中測量到100%的轉(zhuǎn)化率，>99%的化學(xué)選擇性和96%的ee)。

2.5 手性四氫喹啉4的N-烷基化

下一步是手性四氫喹啉4的N-烷基化。加氫與之前一樣進(jìn)行了5小時(shí)的長時(shí)間運(yùn)行，但含有四氫喹啉4的產(chǎn)物流被直接直接進(jìn)行烷基化，沒有中間分離。

 在5h穩(wěn)態(tài)收集期后，在接收瓶中加入三氟乙酸(TFA)，在60℃下攪拌粗混合物過夜，得到1.54g(89%產(chǎn)率)手性關(guān)鍵中間體5，ee為95%。