作者探索了隨后環(huán)氧化的各種策略：

2.1 間歇條件篩選

表1. 環(huán)氧化釜式研究

• 過(guò)氧化氫作為氧化劑導(dǎo)致所需的手性醇（5a）過(guò)氧化為相應(yīng)的酮6a，（entry 1）；

• 二甲基二環(huán)氧乙烷（DMDO），由丙酮和Oxone（2KHSO5· KHSO4·K2SO4）在緩沖水溶液中顯示出高轉(zhuǎn)化率和選擇性（entry 2），但涉及與甲苯的混溶性問(wèn)題；

• 為了避免可能影響流動(dòng)反應(yīng)性的溶解度問(wèn)題，作者評(píng)估了有機(jī)過(guò)酸。市售的過(guò)氧乙酸（PAA）溶液顯示出高選擇性，但轉(zhuǎn)化率低（entry 3和4）。

• Kappe團(tuán)隊(duì)最終選擇了間氯苯甲酸（mCPBA）作為環(huán)氧化劑。在4.0當(dāng)量的mCPBA存在下，實(shí)現(xiàn)了出色的轉(zhuǎn)化和選擇性環(huán)氧化，使其成為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的首選氧化劑（entry 5?7）。

2.2 連續(xù)流研究

作者使用簡(jiǎn)單的盤管反應(yīng)器將mCPBA選擇性環(huán)氧化轉(zhuǎn)移到連續(xù)流中，確保在85°C下停留時(shí)間～10 min內(nèi)轉(zhuǎn)化率為≥90%（詳見(jiàn)表S2）。實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱烯丙基硼化和環(huán)氧化連續(xù)合成，獲得高效、穩(wěn)定的手性化合物。

表2. 連續(xù)流研究結(jié)果

經(jīng)過(guò)逐步優(yōu)化，結(jié)果顯示：

• 將PS-TRIP催化的苯甲醛（2a）的不對(duì)稱烯丙基硼化反應(yīng)和隨后的環(huán)氧化在伸縮流序列中相結(jié)合，以獲得環(huán)氧醇(5a)；

• 在填充床反應(yīng)器的下游，mCPBA進(jìn)料起著雙重作用；

• 除了作為環(huán)氧化劑外，它還淬滅任何未反應(yīng)的烯丙基頻哪醇酯，從而防止在未完成烯丙基硼化的情況下發(fā)生外消旋背景反應(yīng)；

• 在反應(yīng)器的出口，作者將反應(yīng)器的出口引導(dǎo)到攪拌后的 Na2S2O5 溶液中以安全地淬滅任何多余的氧化劑；

• 所得的產(chǎn)物不需要任何色譜純化，只需要簡(jiǎn)單的酸/堿萃取就可以獲得足夠純度的手性化合物。

在最優(yōu)條件下，作者進(jìn)行了7個(gè)小時(shí)的穩(wěn)定運(yùn)行，并且根據(jù)每小時(shí)的反應(yīng)液樣品采集和分析作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率或?qū)τ尺x擇性沒(méi)有降低。

2.3 全連續(xù)合成的反應(yīng)底物拓展

在上述研究的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)行了底物拓展研究。

圖5. 全連續(xù)合成的反應(yīng)底物拓展

• 作者嘗試分別使用4-氟苯甲醛和2-噻吩甲醛作為底物的全連續(xù)合成依折麥布和度洛西汀的潛在前體;

•  在與合成3a相同的條件下，醛2b在連續(xù)穩(wěn)定3小時(shí)運(yùn)行，分別以90%產(chǎn)率和92%ee獲得環(huán)氧醇5b，以及99%產(chǎn)率和66%ee的烯烴4c。

為了說(shuō)明環(huán)氧化物 5 在合成 1-芳基-1,3-二醇 1 中的適用性，作者還在酸性介質(zhì)中對(duì)環(huán)氧化物 5a 進(jìn)行了開(kāi)環(huán)，從而高產(chǎn)率的獲得了二醇 1的前體三醇 7a（圖6）。

圖6. 作者還在酸性介質(zhì)中對(duì)環(huán)氧化物 5a 進(jìn)行了開(kāi)環(huán)