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肝癌治療困境與創(chuàng)新解決方案

肝細(xì)胞癌（HCC）是全*癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，尤其在晚期患者中治療*果有限。當(dāng)前一線治療atezolizumab聯(lián)合bevacizumab的中位無進(jìn)展生存期較短，客觀緩解率低于30%。 Glypican-3（GPC3）作為肝細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物，在70%以上的肝癌組織中過度表達(dá)，而在正常成人組織中表達(dá)受到嚴(yán)格控制，使其成為理想的治療靶點(diǎn)。

MTS105：肝靶向mRNA免疫療法的技術(shù)突破

本研究開發(fā)的MTS105是一種創(chuàng)新性的肝靶向mRNA-LNP制劑，其核心技術(shù)突破包括：

• 高效肝靶向遞送系統(tǒng):基于新型可電離脂質(zhì)MLX0473的LNP載體，在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示出比傳統(tǒng)Lipid5基LNP高7倍的肝臟遞送效率。
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• 智能TCE設(shè)計(jì):mRNA編碼的雙特異性T細(xì)胞銜接器通過融合靶向GPC3和CD3的單鏈可變片段，省略Fc元素以避免T細(xì)胞過度激活，實(shí)現(xiàn)最佳刺激窗口。

臨床前研究的顯著成果

• 卓越的抗腫瘤效果:在肝原位腫瘤小鼠模型中，MTS105實(shí)現(xiàn)了劑量依賴性完全腫瘤消退。值得注意的是，MTS105翻譯的TCE在肝腫瘤中檢測到顯著富集，而傳統(tǒng)抗體藥物ERY974未能有效穿透腫瘤。
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• 獨(dú)特的免疫激活機(jī)制:單細(xì)胞RNA測序分析顯示，MTS105誘導(dǎo)了瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞前體和終末分化記憶亞群的顯著擴(kuò)增，表現(xiàn)出更高的活化基因特征。

1. 優(yōu)異的安全性表現(xiàn):在食蟹猴中進(jìn)行的長達(dá)4周的重復(fù)給藥GLP毒理學(xué)研究中，MTS105表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和耐受性。所有動(dòng)物在給藥期和恢復(fù)期結(jié)束時(shí)均存活，未見藥物相關(guān)的顯著病理學(xué)異常。
2. 

技術(shù)優(yōu)勢與臨床意義

• 組織特異性表達(dá)優(yōu)勢:與傳統(tǒng)抗體相比，mRNA-LNP平臺(tái)能夠在肝臟和腫瘤微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)局部高濃度TCE表達(dá)，顯著提高治療指數(shù)。

• 可控的藥物動(dòng)力學(xué) mRNA翻譯的TCE半衰期（約13-14小時(shí)）比傳統(tǒng)BiTE格式（如blinatumomab的2小時(shí)）更長，提供持續(xù)48-72小時(shí)的TCE暴露，避免頻繁給藥。

• 跨物種一致性 MTS105在小鼠、大鼠和靈長類動(dòng)物中均顯示出一致的肝臟特異性表達(dá)模式和穩(wěn)定的肝血漿比，支持其臨床轉(zhuǎn)化潛力。

臨床前景與展望

目前，MTS105的首*人體研究正在進(jìn)行中（NCT06689540）。這種組織特異性mRNA遞送平臺(tái)不僅為肝癌治療提供了有前景的候選方案，而且建立了固體腫瘤免疫治療的通用平臺(tái)。 該平臺(tái)可通過編碼針對不同腫瘤相關(guān)抗原的TCEs來靶向其他實(shí)體腫瘤，有望克服該領(lǐng)域的主要障礙。

文中使用的富衡生物有限公司產(chǎn)品

根據(jù)文獻(xiàn)方法部分記載，本研究中使用了以下富衡生物有限公司的產(chǎn)品：HEK293T細(xì)胞（貨號(hào)：FH0244）

• 用于MTS105轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)

• 用于TCE功能驗(yàn)證研究

• 作為細(xì)胞模型進(jìn)行靶向特異性驗(yàn)證

該產(chǎn)品在本研究的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)發(fā)揮了重要作用，為mRNA編碼TCE的功能驗(yàn)證提供了可靠的細(xì)胞平臺(tái)。

本文由富衡生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)整理報(bào)道，更多詳細(xì)信息請參考Nature Communications原始論文。

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