托拉塞米為難溶性藥物，原料藥顆粒的大小不僅影響藥品制備過程中的可加工性，更主要的是影響藥物顆粒的溶解性，影響其生物等效性，因此對托拉塞米顆粒粒度進(jìn)行檢測是非常重要的。本文使用Bettersize2600激光粒度分析儀測試兩款托拉塞米顆粒的粒度，考察兩款托拉塞米的差異。

濕法或干法對粒度結(jié)果的影響

濕法是把托拉塞米分散在水或有機(jī)溶劑中，通過攪拌、超聲以及添加分散劑的方式使粉體顆粒達(dá)到良好的分散。

圖1. 1#托拉塞米樣品隨分散時間變化曲線（上）

2#托拉塞米樣品隨分散時間變化曲線（下）

由上圖來看，1#托拉塞米樣品，隨著分散時間的增加顆粒粒度逐漸變小，當(dāng)超聲時間達(dá)到90s以后基本達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。而2#托拉塞米樣品，隨著分散的進(jìn)行D10、D50和D90反而增大。

圖2. 1#托拉塞米樣品(A)與2#托拉塞米樣品(B)的顯微圖像

這主要是由于兩款托拉塞米微粉的粒徑差異較大。1#托拉塞米顆粒較大，2#托拉塞米顆粒較小，小顆粒比表面積大，溶解較快，導(dǎo)致粒徑逐漸變大。從樣品的遮光率變化來看（圖3所示），1#托拉塞米遮光率穩(wěn)定不變，2#托拉塞米遮光率逐漸降低，也進(jìn)一步證實(shí)了2#托拉塞米有溶解現(xiàn)象。

圖3. 1#與2#托拉塞米遮光率隨時間變化曲線

從濕法測試結(jié)果來看，1#托拉塞米分散90s后結(jié)果基本穩(wěn)定，而2#托拉塞米由于有溶解現(xiàn)象，導(dǎo)致顆粒粒徑逐漸變大，因此對于粒徑較小的托拉塞米原料藥不建議采用濕法測試。

干法測試是把托拉塞米干粉直接放到干法進(jìn)樣器中，通過壓縮空氣將樣品“吹過”測試區(qū)，從而實(shí)現(xiàn)粒度測試。干法測試時，氣壓將影響結(jié)果，我們先用壓力滴定的方式，看看能不能找到結(jié)果穩(wěn)定的壓力。

圖4. 1#托拉塞米壓力滴定曲線（上）

2#托拉塞米壓力滴定曲線（下）

從上面兩個壓力滴定曲線來看，1#托拉塞米隨著分散壓力增大顆粒粒度逐漸降低，無穩(wěn)定的平臺，這是因?yàn)?#托拉塞米的顆粒為片狀。空氣壓力不斷將顆粒打碎，導(dǎo)致無穩(wěn)定的分散平臺，這種現(xiàn)象在ISO13320中也給出提示，因此對1#托拉塞米分散壓力選擇要慎重。2#托拉塞米當(dāng)分散壓力在0.2~0.4MPa之間，粒度結(jié)果都處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，說明顆粒達(dá)到相對穩(wěn)定的分散狀態(tài)，未被進(jìn)一步破碎，因此2#托拉塞米樣品適合用干法激光粒度儀測試粒度。

濕法和干法測試的粒度結(jié)果

由于兩款托拉塞米樣品差異較大，建議選擇丹東百特干濕法兩用激光粒度儀Bettersize 2600激光粒度分析儀，用配備的濕法進(jìn)樣器測試顆粒較大的1#托拉塞米，用干法進(jìn)樣器測試顆粒較小的2#托拉塞米，這樣對于兩款原料藥都可以得到較為準(zhǔn)確，且具有良好重復(fù)性和準(zhǔn)確性的粒度結(jié)果。

圖5. 1#托拉塞米樣品粒度分布圖（上）

2#托拉塞米樣品粒度分布圖（下)

結(jié)論

1. 1#托拉塞米顆粒為片狀，易碎，因此建議采用濕法激光粒度儀進(jìn)行粒度測試，避免干法對顆粒造成破碎，從而影響粒度測試結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.2#托拉塞米樣品顆粒較小，比表面積大，在水中有溶解現(xiàn)象，因此建議采用干法激光粒度儀進(jìn)行粒度測試，避免因小顆?？焖偃芙舛绊懥６葴y試結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3. 選用既有干法進(jìn)樣器、又有濕法進(jìn)樣器的干濕法兩用激光粒度儀Bettersize2600，能準(zhǔn)確測試兩款物性差異較大的托拉塞米樣品的粒度。