將原輔料調(diào)配、造型后制得的藥物制劑諸如片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑等是市面上常見的藥物類型。掃描電子顯微鏡具有分辨率高、景深大的優(yōu)點(diǎn)，能夠觀察到清晰的顯微組織形貌并且對(duì)藥物成分進(jìn)行分析，是藥物制劑分析中的有力設(shè)備。

PART 1

API 和輔料物質(zhì)的晶型和晶習(xí)研究

藥物分子通常有不同的固體形態(tài)包括鹽類，多晶，共晶，無定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型，在晶體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性，可生產(chǎn)性和生物利用度等性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接影響藥物的療 效以及可開發(fā)性。利用 XRD 可以快速定性地對(duì)藥物晶體的晶型進(jìn)行研究，而 SEM 可以更直觀的觀察晶粒形狀，并對(duì)晶體分散和黏連情況進(jìn)行表征。

不同藥物晶體的 SEM 圖

對(duì)于多晶型藥物，由于晶格結(jié)構(gòu)的不同，其溶解度也不同，可能會(huì)對(duì)制劑特性產(chǎn)生明顯的影響，如對(duì)難溶性藥物的口服固體制劑而言，主要是對(duì)溶出特性產(chǎn)生影響，從而影響藥物的體內(nèi)吸收。因此，對(duì)于多晶型藥物的口服固體制劑，在產(chǎn)品研發(fā)階段，對(duì)原料藥進(jìn)行必要的晶型研究有利于選擇一種在制劑加工工藝或臨床治 療學(xué)上有意義的晶型，同時(shí)避免因晶型因素導(dǎo)致的臨床不安全或療 效降低等問題的發(fā)生。

如下述案例中所示研究選擇 2 家企業(yè)生產(chǎn)的 2 種晶型的阿莫西林原料，采用相同的處 方制備膠囊，溶出曲線存在明顯差異：A 企業(yè)原料制得的膠囊溶出迅速，5min 時(shí)的累積溶出量超過或接近 80% ; B 企業(yè)原料制得的膠囊溶出緩慢，至 30min 時(shí)累積溶出量接近 80%。通過掃描電鏡分析發(fā)現(xiàn)，2 家企業(yè)生產(chǎn)的阿莫西林原料分別為柱狀晶和針狀晶，針晶狀阿莫西林對(duì)于制劑的溶出不利導(dǎo)致了其溶出曲線緩慢。

不同廠商生產(chǎn)阿莫西林原料的SEM圖

并且，Phenom 還提供了全自動(dòng)的顆粒分析系統(tǒng)，可以對(duì)分散開的粉體顆粒的粒徑、形狀參數(shù)進(jìn)行全自動(dòng)統(tǒng)計(jì)分析，如下述案例所示為對(duì)兩種不同粉體原料的長(zhǎng)徑比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可以發(fā)現(xiàn)，相較于柱狀的粉體原料，等軸狀的粉體具有更大的長(zhǎng)徑比分布。

不同粉體原料的顆粒形態(tài)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

PART 2

制粒工藝的研究分析

在制劑生產(chǎn)過程中，不論是中藥制劑還是西藥制劑都不可避免涉及到制粒過程，對(duì)于提高顆粒成品質(zhì)量確保臨床藥效，制粒工藝都是十分重要的。常用的制粒技術(shù)包括濕法制粒、干法制粒、快速攪拌制粒、噴霧制粒等等。利用掃描電鏡可以對(duì)不同制粒工藝制得的制劑顆粒微觀形貌、粉體特征進(jìn)行分析。如下述案例所示，分別為不同品牌生產(chǎn)的噴霧干燥甘露醇，可以發(fā)現(xiàn)，A 品牌的甘露醇表面存在均勻的疏松多孔結(jié)構(gòu)，而 B 品牌的甘露醇表面更多的為光滑無孔。

不同廠商噴霧干燥制備甘露醇的 SEM 圖

疏松多孔的表面結(jié)構(gòu)意味著更高的孔隙率、更大的表面積和更好的可壓性，這種多孔結(jié)構(gòu)能夠幫助水分快速進(jìn)入片芯，從而改善片劑崩解和藥物溶出。同時(shí)，均勻且密集的空隙也能夠保障低劑量藥物含量的均勻度。如下述案例所示分別為使用 A、B 兩種甘露醇粉末壓制的片劑，左圖為使用多孔甘露醇 A 制得的片劑，右圖為使用光滑甘露醇 B 制得的片劑，粉體用量均為 400 mg，主壓力 10 kN。測(cè)試發(fā)現(xiàn)甘露醇 A 制得的片劑硬度為 190 N，甘露醇 B 制得的片劑硬度為 140 N，并且通過掃描電鏡測(cè)試發(fā)現(xiàn)，甘露醇 A 壓制的片劑表面空隙較多，意味著其仍有很大的壓縮空間，而甘露醇 B 制得的片劑空隙較少，進(jìn)一步壓縮空間小。

利用不同甘露醇?jí)褐频钠瑒┍砻?SEM 圖

PART 3

制劑的粒度和微觀結(jié)構(gòu)檢測(cè)

對(duì)于吸入式制劑，包括氣霧、液霧和粉霧等，不論以何種形式，粒度檢測(cè)都是其質(zhì)量控制不可或缺的一環(huán)，粒度的大小、均一性和穩(wěn)定性會(huì)直接影響藥物的安全性和有效性。激光粒度儀是快速有效的粒度檢測(cè)手段，但單一的粒度測(cè)試結(jié)構(gòu)有時(shí)會(huì)給制劑的性能評(píng)判帶來誤導(dǎo)。如下述案例所示，兩種粉體具有相似的粒度分布結(jié)果，但通過掃描電鏡分析可以發(fā)現(xiàn)，其中一種粉體還具有更小的一次粒徑，這使得兩種粉體在表面活性、粗糙度、空隙率、流動(dòng)性等方面會(huì)有較大的差異。

不同微觀結(jié)構(gòu)粉體粒度分布圖和掃描電鏡圖

對(duì)于吸入式粉劑，輔料表面的粗糙結(jié)構(gòu)還對(duì)其API負(fù)載能力有一定影響。如下述案例中（A）、（B）分別為瑞德西韋的掃描電鏡表面形貌圖和能譜元素分布圖，通過 N 元素成像對(duì) API 負(fù)載情況進(jìn)行分析?？梢园l(fā)現(xiàn)，API  更多分布在輔料表面的凹陷處，在光滑或外凸的表面 API 分布很少。

吸入式粉劑表面 API 負(fù)載情況的掃描電鏡分析

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