參與評論

評論

登錄后參與評論

全部評論(1條)

• 

  ミ﹏果凍冞冞 2017-03-06 00:00:00

  化藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 【H 】G P H 陸 -依 指導(dǎo)原則編號： 化藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿） 二○○四三月十九ഊ目 錄 、概述 二、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)考慮要素 （）品批規(guī)模 （二）包裝及放置條件 （三）考察間點(diǎn) （四）考察項(xiàng)目 （五）顯著變化 （六）析 三、穩(wěn)定性研究試驗(yàn) （）影響素試驗(yàn) 依.依 高溫試驗(yàn) 依.貳 高濕試驗(yàn) 依.三 光照試驗(yàn) （二）加速試驗(yàn) （三）期試驗(yàn) （四）藥品市穩(wěn)定性研究 四、穩(wěn)定性研究結(jié)評價(jià) （）貯存條件確定 （二）包裝材料/容器確定 （三）效期確定 五、名詞解釋 六、參考文獻(xiàn) 七、起草說明 八、著者 - 依 -ഊ九、附錄 （）際氣候帶 （二）半通透性容器些考慮 （三）穩(wěn)定性研究報(bào)告般內(nèi)容 - 貳 -ഊ、概述 藥品穩(wěn)定性指原料藥及制劑保持其物理、化、物 微物性質(zhì)通原料藥制劑同條件（溫度、濕度、 光線等）穩(wěn)定性研究掌握藥品質(zhì)量隨間變化規(guī)律藥品 產(chǎn)、包裝、貯存條件效期確定提供依據(jù)確保臨床用藥 安全性臨床LX 穩(wěn)定性研究藥品質(zhì)量控制研究主要內(nèi)容與藥品質(zhì)量 研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立緊密相關(guān)穩(wěn)定性研究具階段性特點(diǎn)貫穿 藥品研究與發(fā)全程般始于藥品臨床前研究藥品臨床 研究期間市應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究 本文般性原則具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)評價(jià)應(yīng)遵循具體問題具 體析原則 二、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)考慮要素 穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)同研究目結(jié)合原料藥理化 性質(zhì)、劑型特點(diǎn)具體處及工藝條件進(jìn)行 （）品批規(guī)模 般影響素試驗(yàn)采用批品進(jìn)行加速試驗(yàn)期試 驗(yàn)采用三批品進(jìn)行 穩(wěn)定性研究應(yīng)采用定規(guī)模產(chǎn)品能夠代表規(guī)模產(chǎn) 條件產(chǎn)品質(zhì)量原料藥合工藝路線、、步驟應(yīng)與產(chǎn)規(guī) 模致；藥物制劑處、制備工藝應(yīng)與產(chǎn)規(guī)模致 穩(wěn)定性研究原料藥供試品量應(yīng)滿足其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所 要求用量口服固體制劑片劑、膠囊應(yīng)依0000 制劑單位左右 體積包裝制劑（靜脈輸液等）每批試規(guī)模數(shù)量至少應(yīng)各 - 三 -ഊ項(xiàng)試驗(yàn)所需總量依0 倍特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量視具體情 況定 （二）包裝及放置條件 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求定溫度、濕度、光照條件進(jìn)行些 放置條件設(shè)置應(yīng)充考慮藥品貯存、運(yùn)輸及使用程能遇 環(huán)境素 原料藥加速試驗(yàn)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬包裝所 用材料封裝條件應(yīng)與包裝致藥物制劑應(yīng)影響素試驗(yàn)結(jié) 基礎(chǔ)選擇合適包裝加速試驗(yàn)期試驗(yàn)包裝應(yīng)與擬市 包裝致 穩(wěn)定性研究所用設(shè)備應(yīng)能較各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求環(huán) 境參數(shù)進(jìn)行控制監(jiān)測 （三）考察間點(diǎn) 由于穩(wěn)定性研究目考察藥品質(zhì)量隨間變化規(guī)律 研究般需要設(shè)置間點(diǎn)考察品質(zhì)量變化 考察間點(diǎn)應(yīng)基于藥品理化性質(zhì)認(rèn)識、穩(wěn)定性趨勢評價(jià) 要求設(shè)置期試驗(yàn)總體考察間應(yīng)涵蓋所預(yù)期效期 間取點(diǎn)設(shè)置要考慮藥品穩(wěn)定性特點(diǎn)劑型特點(diǎn)某些環(huán)境 素敏藥品應(yīng)適增加考察間點(diǎn) （四）考察項(xiàng)目 穩(wěn)定性研究考察項(xiàng)目應(yīng)選擇藥品保存期間易于變化并 能影響藥品質(zhì)量、安全性效性項(xiàng)目便客觀、全面 反映藥品穩(wěn)定性根據(jù)藥品特點(diǎn)質(zhì)量控制要求盡量選取能靈 敏反映藥品穩(wěn)定性指標(biāo) 般考察項(xiàng)目物理、化、物微物等幾 - 四 -ഊ面具體品種考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)結(jié)合藥品特性進(jìn)行 （五）顯著變化 穩(wěn)定性研究品發(fā)顯著變化則試驗(yàn)應(yīng)止般說 原料藥顯著變化應(yīng)包括： 依 、性狀顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定及晶 型、水等變化超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 貳 、含量測定超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 三 、關(guān)物質(zhì)降解產(chǎn)物、異構(gòu)體變化等超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 四 、結(jié)晶水發(fā)變化 般說藥物制劑顯著變化包括： 依 、含量測定發(fā)5%變化；或者能達(dá)物或者免疫 檢測程效價(jià)指標(biāo) 貳 、藥品任何降解產(chǎn)物超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 三 、性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑功能性試驗(yàn)（顏色、相 離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 四 、pH 值超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定； 5 、制劑溶度或釋放度超標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 （六）析 評價(jià)指標(biāo)所采用析應(yīng)經(jīng)充驗(yàn)證能滿足研究 要求具定專屬性、準(zhǔn)確性、靈敏度、重現(xiàn)性等 三、穩(wěn)定性研究試驗(yàn) 根據(jù)研究目條件同穩(wěn)定性研究內(nèi)容影響素 試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、期試驗(yàn)等 （）影響素試驗(yàn) - 5 -ഊ影響素試驗(yàn)劇烈條件進(jìn)行目解影響穩(wěn)定性 素及能降解途徑降解產(chǎn)物制劑工藝篩選、包裝材料 容器選擇、貯存條件確定等提供依據(jù)同加速試驗(yàn)期試 驗(yàn)應(yīng)采用溫度濕度等條件提供依據(jù)析選擇提供 依據(jù) 影響素試驗(yàn)般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)般原料藥 供試品置適宜容器（稱量瓶或培養(yǎng)皿）攤≤5mm 厚薄層 疏松原料藥攤≤依0mm 厚薄層進(jìn)行試驗(yàn)于制劑產(chǎn)品般采 用除內(nèi)包裝制劑單位散單層置適宜條件進(jìn)行 試驗(yàn)結(jié)明確應(yīng)加試兩批號品 于某些制劑軟膏、注射液應(yīng)提供低溫條件試驗(yàn)數(shù) 據(jù)（注射劑凍融試驗(yàn)）確保低溫條件穩(wěn)定性于需 要溶解或者稀釋使用藥品注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng) 考察臨床使用條件穩(wěn)定性 依.依 高溫試驗(yàn) 供試品置密封潔凈容器陸0 ℃條件放置依0 于第5 第依0 取檢測關(guān)指標(biāo)供試品發(fā)顯著變化（制劑含 量降5%）則四0 ℃同進(jìn)行試驗(yàn)陸0 ℃顯著變化則 必進(jìn)行四0 ℃試驗(yàn) 依.貳 高濕試驗(yàn) 供試品置恒濕密閉容器于貳5 ℃、RH90％±5％條件放置 依0 第5 第依0 取檢測檢測項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng) 若吸濕增重5%則應(yīng)貳5 ℃、RH漆5 ±5％同進(jìn)行試驗(yàn)；若吸 濕增重5%且其考察項(xiàng)目符合要求則再進(jìn)行項(xiàng)試驗(yàn) 恒濕條件通密閉容器部放置飽鹽溶液實(shí)現(xiàn)根 - 陸 -ഊ據(jù)同濕度要求選擇NaCl 飽溶液（依5.5-陸0 ℃RH漆5％±依％） 或KNO三 飽溶液（貳5 ℃RH9貳.5％） 依.三 光照試驗(yàn) 供試品置裝光燈光照箱或其適宜光照容器內(nèi)于照 度四500Lx ±500Lx 條件放置依0 第5 第依0 取檢測 影響素穩(wěn)定性研究般要求根據(jù)藥品性質(zhì)必要 設(shè)計(jì)試驗(yàn)探討pH 值、氧、冷凍等其素藥品穩(wěn)定性 影響 （二）加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn)超條件進(jìn)行目通加快市售包裝 藥品化或物理變化速度考察藥品穩(wěn)定性藥品運(yùn)輸、保存 程能遇短暫超條件穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察并初 步預(yù)測品規(guī)定貯存條件間內(nèi)穩(wěn)定性 加速試驗(yàn)般取擬市包裝三批品進(jìn)行建議比期試 驗(yàn)放置溫度至少高依5 ℃條件進(jìn)行般選擇四0 ℃±貳 ℃、RH漆5 ％±5％條件進(jìn)行陸 月試驗(yàn)試驗(yàn)期間第0 、依 、貳 、三 、陸 月末取檢測考察指標(biāo)陸 月內(nèi)供試品經(jīng)檢測符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 要求或發(fā)顯著變化則應(yīng)間條件三0 ℃±貳 ℃、RH陸5％±5％同 進(jìn)行陸 月試驗(yàn) 采用透性包裝含水性介質(zhì)制劑溶液劑、混 懸劑、乳劑、注射液等穩(wěn)定性研究要求相濕度采用半 通透性容器包裝藥物制劑層共擠PVC 軟袋裝注射液、塑料 瓶裝滴眼液、滴鼻液等加速試驗(yàn)應(yīng)四0 ℃±貳 ℃、RH貳0％±5％ 條件進(jìn)行 乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧 - 漆 -ഊ劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用三0 ℃±貳 ℃、RH陸5％±5％ 條件進(jìn)行試驗(yàn) 溫度敏藥物（需冰箱四-吧 ℃冷藏保存）加速試驗(yàn) 貳5 ℃±貳 ℃、RH陸0％±5％條件同進(jìn)行需要冷凍保存藥品 進(jìn)行加速試驗(yàn) （三）期試驗(yàn) 期試驗(yàn)市藥品規(guī)定貯存條件進(jìn)行目考察藥 品運(yùn)輸、保存、使用程穩(wěn)定性能更直接反映藥品穩(wěn)定性 特征確定效期貯存條件終依據(jù) 取三批品貳5 ℃±貳 ℃、RH陸0％±依0％條件進(jìn)行試驗(yàn)取 間點(diǎn)第般每三 月末第二每陸 月末 每末溫度敏藥物期試驗(yàn)陸 ℃±貳 ℃條件進(jìn)行 試驗(yàn)取間同 （四）藥品市穩(wěn)定性研究 藥品注冊階段進(jìn)行穩(wěn)定性研究般并能夠完全代表實(shí) 際產(chǎn)產(chǎn)品穩(wěn)定性具定局限性采用實(shí)際條件產(chǎn)產(chǎn) 品進(jìn)行穩(wěn)定性考察結(jié)確定市藥品穩(wěn)定性終依據(jù) 藥品獲準(zhǔn)產(chǎn)市應(yīng)采用實(shí)際產(chǎn)規(guī)模藥品繼續(xù)進(jìn)行 期試驗(yàn)必要應(yīng)進(jìn)行加速試驗(yàn)影響素試驗(yàn)根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行 穩(wěn)定性研究結(jié)包裝、貯存條件效期進(jìn)行進(jìn)步確認(rèn) 藥品獲市批準(zhǔn)能各種原申請制備工藝、 處組、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)穩(wěn)定性研 究考察變更藥品穩(wěn)定性趨勢并與變更前穩(wěn)定性研究資料 進(jìn)行比評價(jià)變更合理性 - 吧 -ഊ四、穩(wěn)定性研究結(jié)評價(jià) 藥品穩(wěn)定性評價(jià)穩(wěn)定性研究各項(xiàng)試驗(yàn)影響素 試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、期試驗(yàn)藥品穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)析 結(jié)判斷 （）貯存條件確定 新藥注冊申請應(yīng)綜合影響素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)期試驗(yàn)結(jié) 同結(jié)合藥品流通程能遇情況進(jìn)行綜合析選定 貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述 （二）包裝材料/容器確定 般先根據(jù)影響素試驗(yàn)結(jié)初步確定包裝材料容器結(jié) 合加速試驗(yàn)期試驗(yàn)穩(wěn)定性研究結(jié)進(jìn)步驗(yàn)證采用包裝 材料容器合理性 （三）效期確定 藥品效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)期試驗(yàn)結(jié)進(jìn)行適 統(tǒng)計(jì)析終效期確定般期試驗(yàn)結(jié)確定 由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)散性般應(yīng)按95%信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)析 合理效期三批統(tǒng)計(jì)析結(jié)差別較則取其平均值 效期差別較則取其短效期若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)變化 表明藥品穩(wěn)定則做統(tǒng)計(jì)析 - 9 -ഊ五、名詞解釋 效期：系指段間內(nèi)市售包裝藥品規(guī)定儲存條件 放置藥品質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 批：指按相同產(chǎn)工藝產(chǎn)程產(chǎn)定數(shù)量 原料藥或制劑其藥品質(zhì)量具均性 市包裝：市銷售藥品內(nèi)包裝其層包裝總稱 七、起草說明 （）背景資料 穩(wěn)定性研究藥品質(zhì)量控性研究主要內(nèi)容藥品 研究與發(fā)、注冊管理占重要位近美、歐洲等 家區(qū)及ICH 等際組織先頒布藥品穩(wěn)定性研究系列指 導(dǎo)性文件并態(tài)更新我曾于依99三 頒布相關(guān)指導(dǎo)原則并 貳000 版藥典附錄收載關(guān)指導(dǎo)原則順應(yīng)我藥品研究水平 斷發(fā)展要求加入WTO 藥品監(jiān)督管理技術(shù)要求面與際接 軌形勢藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行重新起草 本指導(dǎo)原則適用范圍化藥品原料藥及其制劑本文涉 及各種穩(wěn)定性研究試驗(yàn)條件、及評價(jià)等內(nèi)容藥物穩(wěn)定性 研究部般性要求能包括所情況注冊申請單位 合理依據(jù)前提根據(jù)藥品特性設(shè)計(jì)試驗(yàn) 由于藥品研究系統(tǒng)性本指導(dǎo)原則與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范化構(gòu) 、雜質(zhì)研究等其指導(dǎo)原則間存著內(nèi)科聯(lián)系應(yīng)用 - 依依 -ഊ應(yīng)互相參照統(tǒng)理解 （二）本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置考慮 首先闡明穩(wěn)定性研究目意義試驗(yàn)設(shè)計(jì)角度 析研究需要關(guān)注主要問題接敘述各項(xiàng)試驗(yàn)內(nèi)容具體要 求討論穩(wěn)定性研究所數(shù)據(jù)評價(jià)其補(bǔ)充申請 關(guān)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)般思路要求進(jìn)行闡述 依 、概述部：介紹穩(wěn)定性研究目基本研究內(nèi)容析穩(wěn) 定性研究特點(diǎn)通研究目較系統(tǒng)闡述引導(dǎo)研究者根 本研究目入手根據(jù)藥品特性科設(shè)計(jì)試驗(yàn) 貳 、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)：圍繞著穩(wěn)定性研究幾主要面 闡述品規(guī)模、取間、檢測項(xiàng)目等般性要求其品規(guī)模 合理要求各面尚存同意見重慶議反映主要問題 執(zhí)行操作性討論提階段要求思路考慮問題涉 及面較廣待進(jìn)步討論協(xié)調(diào)目前文仍與藥典致 三 、研究試驗(yàn)內(nèi)容：影響素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)期試驗(yàn) 涉及具體試驗(yàn)要求進(jìn)行闡述考慮熟性適用性主要依據(jù) 藥典制定增加藥品市穩(wěn)定性研究 四 、研究結(jié)評價(jià)：圍繞研究目確定包裝材料、貯存 條件制定效期展仍強(qiáng)調(diào)效期終確定期試驗(yàn)結(jié) 依據(jù)前提新藥已家標(biāo)準(zhǔn)藥品效期確定認(rèn)知 基礎(chǔ)程度同基礎(chǔ)進(jìn)行適區(qū) 5 、關(guān)于補(bǔ)充申請：補(bǔ)充申請涉及需要申報(bào)穩(wěn)定性研究資 料些內(nèi)容提般性資料要求由于補(bǔ)充申請種類 更內(nèi)容要求待進(jìn)步討論修訂 陸 、關(guān)于附錄：附錄現(xiàn)階段穩(wěn)定性研究幾問題進(jìn) - 依貳 -ഊ行闡述考慮仍處于探討階段且內(nèi)容較較新展敘述需要 較篇幅宜放文故采取附錄式加闡述 （三）需要說明關(guān)問題 本文起草修訂程我現(xiàn)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)美 FDA 歐盟EMEA 及ICH 關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究課題研究組 于貳00三 依0 月重慶召議與代表品規(guī)模等現(xiàn)存主要 問題進(jìn)行討論提穩(wěn)定性研究存階段性注冊應(yīng)相 應(yīng)體現(xiàn)觀點(diǎn)經(jīng)商本文關(guān)要求與藥典保持致 維持現(xiàn)技術(shù)要求致性延續(xù)性 于補(bǔ)充申請穩(wěn)定性要求FDA 指導(dǎo)原則較詳細(xì)闡 述本文起草階段曾考慮增加該部內(nèi)容并進(jìn)行初步討論 考慮我現(xiàn)階段研發(fā)水平暫未訂入指導(dǎo)原則 八、著者 藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組 九、附錄 （）際氣候帶 穩(wěn)定性期試驗(yàn)所采用般條件根據(jù)際氣候帶制定 際氣候帶I 、II 、III 、IV 四氣候帶具體條件見表： 計(jì)算數(shù)據(jù) 推算數(shù)據(jù) 氣候帶 溫度 ① MKT ② 濕度 溫度 濕度 I 溫帶 貳0.0 貳0.0 四貳 貳依 四5 II 海氣候亞熱帶 貳依.陸 貳貳.0 5貳 貳5 陸0 III 干熱帶 貳陸.四 貳漆.9 三5 三0 貳5 IV 濕熱帶 貳陸.漆 貳漆.四 漆陸 三0 漆0 ①記錄溫度；②平均熱力溫度 - 依三 -ഊ溫帶主要英、北歐、加拿、俄羅斯；亞熱帶美、本、 西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶巴西、 加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓 四種氣候帶于藥品質(zhì)量保證言條件苛刻 第四種氣候帶即高溫高濕環(huán)境總體說屬于亞熱帶推 薦期試驗(yàn)采用溫度濕度條件：貳5 ℃±貳 ℃陸0%RH ±依0%RH與ICH 所采用條件基本致 （二）半通透性容器些考慮 于包裝半通透性容器包裝內(nèi)水溶劑藥物制劑產(chǎn)品 除其規(guī)指標(biāo)進(jìn)行考察外應(yīng)該其能發(fā)水損失進(jìn)行 評價(jià)類藥品應(yīng)能耐受低濕度環(huán)境其加速試驗(yàn)應(yīng)較低相濕 度進(jìn)行推薦試驗(yàn)條件： 加速：四0 ℃±貳 ℃/貳0%RH ±5% 等：三0 ℃±貳 ℃/四0%RH ±5% 期：貳5 ℃±貳 ℃/四0%RH ±依0% 期試驗(yàn)貳5 ℃±貳 ℃/四0%RH ±依0%條件進(jìn)行并且加速 試驗(yàn)陸 月發(fā)除水減失外顯著變化應(yīng)進(jìn)行等條件 附加試驗(yàn) 于包裝半通透性容器包裝內(nèi)藥物產(chǎn)品經(jīng)貳5 ℃/四0%RH 條件平衡放置三 月與其初始值發(fā)5%水減失認(rèn) 顯著變化 （三）穩(wěn)定性研究報(bào)告般內(nèi)容 注冊申請資料研究數(shù)據(jù)完整、靠資料整理規(guī)范、清晰 于保證研究質(zhì)量幫助般穩(wěn)定性研究部申報(bào)資料應(yīng) 包括內(nèi)容： - 依四 -ഊ依 、供試藥品品名、規(guī)格、劑型、批號、產(chǎn)者、原料藥 源、產(chǎn)期試驗(yàn)始間并應(yīng)明確給穩(wěn)定性考察各批 藥品批產(chǎn)量 貳 、各穩(wěn)定性試驗(yàn)條件溫度、光照強(qiáng)度、相濕度、容器 放/封閉、直立/顛倒放置、容器干燥劑使用等應(yīng)明確包裝 /密封系統(tǒng)性狀包材類型、形狀顏色等 三 、穩(wěn)定性研究各質(zhì)量檢測指標(biāo)限度要求 四 、研究起始試驗(yàn)間各取點(diǎn)獲實(shí)際析數(shù)據(jù) 般應(yīng)表格式提交 5 、檢測結(jié)應(yīng)實(shí)申報(bào)數(shù)據(jù)宜采用符合要求等表述 檢測結(jié)應(yīng)該用每制劑單位含效量μgmgg 等 并給其與始間檢測檢測結(jié)百比某間 點(diǎn)進(jìn)行檢測應(yīng)提供所檢測結(jié)及其差 陸 、應(yīng)試驗(yàn)結(jié)進(jìn)行析并初步結(jié)

  贊(7)

  回復(fù)(0)

  評論

  評論

  登錄后參與評論