研究背景

工藝強(qiáng)化是連續(xù)制造的一個(gè)重要方面，其目標(biāo)是減少設(shè)備尺寸、成本、能耗、溶劑和廢物產(chǎn)生。微反應(yīng)器技術(shù)是工藝強(qiáng)化的一個(gè)重要手段，旨在通過(guò)工藝強(qiáng)化實(shí)施連續(xù)加工，并最 終提供可持續(xù)的原料藥規(guī)?；a(chǎn)。

氯化物是原料藥合成中的良好中間體，但由醇合成氯化物需要高毒性和廢物密集型氯化劑，如亞硫酰氯、磷酰氯、新戊?；然?、Vilsmeier試劑、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪、DMF、草酰氯和光 氣等。通常氯化劑以化學(xué)計(jì)量或過(guò)量使用，會(huì)導(dǎo)致大量有毒、有害廢物的產(chǎn)生。

圖1. 由氯化物產(chǎn)生的衍生物

理想的工藝是通過(guò)氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物，這將最 大限度地減少?gòu)U物的產(chǎn)生。但這一過(guò)程需要解決氯化氫的腐蝕問(wèn)題。

圖2. 氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物

為了解決氯化氫（HCl）在工藝過(guò)程中腐蝕問(wèn)題，荷蘭Technische Universiteit Eindhoven的研究者將操作平臺(tái)分為干區(qū)和濕區(qū)來(lái)處理腐蝕性氯化氫。

微反應(yīng)器為氣液反應(yīng)提供了一個(gè)很好的平臺(tái)，它具有高的比表面積，從而獲得高的傳熱和傳質(zhì)速率。此外，由于微反應(yīng)器的持液體積小，在進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)時(shí)只需要對(duì)持液體積加壓，其本質(zhì)安全的特性允許對(duì)廣泛的工藝條件進(jìn)行工藝強(qiáng)化研究。

一、氯化氫輸送裝置

純態(tài)氯化氫對(duì)不銹鋼和哈氏合金無(wú)害，然而當(dāng)水分量上升到10ppm以上時(shí)，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腐蝕。因此，需要絕 對(duì)干燥的條件來(lái)防止設(shè)備的腐蝕。

作者將實(shí)驗(yàn)裝置分為干區(qū)和濕區(qū)，干區(qū)作為氯化氫氣體輸送裝置，濕區(qū)作為反應(yīng)裝置，避免了腐蝕。

圖3. 氯化氫輸送裝置

為了防止?jié)駳膺M(jìn)入裝置，所有接頭均為世偉洛克VCR型，管道使用了?” 尺寸的不銹鋼管道。一個(gè)氮?dú)馄繅毫υO(shè)置為40Bar，用于系統(tǒng)的啟動(dòng)和關(guān)閉。另外兩個(gè)氮?dú)怃撈繅毫υO(shè)置為15Bar，用于實(shí)驗(yàn)時(shí)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)吹掃，以防止水分?jǐn)U散到質(zhì)量流量控制器中。并且在輸送裝置的最 后一個(gè)閥門(mén)之后添加了一個(gè)內(nèi)徑為250μm的2m長(zhǎng)的不銹鋼尾管 。

為了加強(qiáng)水分子從管道表面的解吸，作者安裝了一條真空管線。在開(kāi)始操作和拆卸裝置之前，采用了循環(huán)真空吹掃程序。

二、氯脫羥基裝置

常壓下，液體醇用圖4中的氯脫羥基裝置HPLC泵進(jìn)行泵送。氣液段塞流在Y-混合器中啟動(dòng)，并繼續(xù)進(jìn)入ETFE反應(yīng)器。

圖4. 氯脫羥基裝置

微反應(yīng)器由內(nèi)徑為762μm的ETFE管道制成。當(dāng)使用內(nèi)徑為1mm的管道代替時(shí)，由于壁厚較薄，在操作時(shí)觀察到氣體逸出到了加熱介質(zhì)中。在進(jìn)入背壓調(diào)節(jié)器（BPR，最 高可達(dá)16 bar）之前，讓熱產(chǎn)物流過(guò)30cm長(zhǎng)的管道來(lái)進(jìn)行冷卻。

三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論

理論上，氣體在液體中的溶解度隨壓力增加而增加，隨溫度降低而降低。此外，在整個(gè)反應(yīng)器中，氣體會(huì)隨著反應(yīng)的進(jìn)行而被消耗。隨著溫度的升高，由于氣體的大量膨脹和快速的消耗，氣體膨脹的程度和停留時(shí)間很難量化。因此，反應(yīng)成功的唯 一衡量標(biāo)準(zhǔn)是基于合成氯化物的產(chǎn)量，而停留時(shí)間是根據(jù)流動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行估計(jì)的。

圖5. 氯化氫氣體在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度

圖6. 氣體和液體混合點(diǎn)到Y(jié)混合器的距離

使用氣體的目標(biāo)之一是最 大限度地減少過(guò)量使用HCl。

• 作者之前用3當(dāng)量鹽酸進(jìn)行的研究中，在120°C下停留15分鐘，獲得了99%以上的芐基氯產(chǎn)率；

• 將HCl氣體的當(dāng)量降低到1，相同的停留時(shí)間下，在60℃時(shí)為80wt%，在100℃時(shí)為89wt%；

• 由于氣體的顯著膨脹，導(dǎo)致停留時(shí)間顯著縮短，因此沒(méi)有對(duì)更高的溫度進(jìn)行研究；

• 二芐基醚是唯 一副產(chǎn)物，其在60℃時(shí)的含量為3wt%，100℃時(shí)的含量為5wt%。

3.1 氯化氫過(guò)量對(duì)產(chǎn)物的影響

為了觀察芐基醚的形成是否可以最 小化，同時(shí)最 大限度地提高芐基氯的產(chǎn)量，作者研究了氯化氫過(guò)量對(duì)產(chǎn)物的影響。

當(dāng)量逐漸從1.0增加到2.0，100°C時(shí)副產(chǎn)物的形成沒(méi)有變化。然后在1.1和1. 5當(dāng)量下篩選不同的反應(yīng)溫度。

表1. 不同溫度和氯化氫當(dāng)量對(duì)芐基氯和二芐基醚的影響

表1中的結(jié)果表明，選擇性不會(huì)隨著氯化氫當(dāng)量的增加而提高。當(dāng)量增加時(shí)，反應(yīng)器中的氣體滯留量增加，這導(dǎo)致了停留時(shí)間略有減少。

3.2 壓力對(duì)反應(yīng)物、產(chǎn)物

和副產(chǎn)物重量分布的影響

隨著壓力從5Bar增加到16Bar，氯化芐的產(chǎn)量從79wt%增加到93wt%，而副產(chǎn)物的形成保持不變（3-4wt%）。因此表明，較高濃度的氯化氫增加了轉(zhuǎn)化率，但對(duì)選擇性沒(méi)有影響。

圖7. 壓力對(duì)氯化芐（紅色）和苯甲醇（藍(lán)色）和二芐基醚（綠色）重量分布的影響

工藝參數(shù)優(yōu)化的最 佳條件為：100°C、1.2當(dāng)量氯化氫、20分鐘停留時(shí)間和背壓10 Bar，此條件下原料完全轉(zhuǎn)化并獲得96wt%的芐基氯。

3.3底物拓展范圍

將芐醇的優(yōu)化條件應(yīng)用于一系列脂肪醇和芐醇。實(shí)驗(yàn)顯示在芐基氯的最 佳條件下，即100°C、10 bar背壓和1.2當(dāng)量的氯化氫。

圖8. 底物拓展實(shí)驗(yàn)

當(dāng)使用脂族醇時(shí)，觀察到氣體溶解度有顯著降低，這導(dǎo)致在Y混合器和BPR出口處都出現(xiàn)大的氣塞。氣塞的增加使得停留時(shí)間大幅降低至5分鐘以內(nèi)。增加反應(yīng)器的持液體積至10ml，控制停留時(shí)間在15-20分鐘的范圍內(nèi)。

研究結(jié)論

1. 本文介紹了一種僅使用氯化氫氣體的無(wú)溶劑連續(xù)工藝的開(kāi)發(fā)，通過(guò)使用氯化氫氣體代替有毒氯化劑，用于醇連續(xù)合成氯化物；

2. 將操作平臺(tái)分為干區(qū)和濕區(qū)，用于處理腐蝕性氯化氫。干區(qū)用于輸送氣體和防止腐蝕，而濕區(qū)用于進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化；

3. 使用氯化氫氣體代替鹽酸使得氯化氫當(dāng)量從3減少到1.2。在20分鐘的停留時(shí)間內(nèi)，芐醇完全轉(zhuǎn)化，并生成96wt%的芐基氯；

4. 該連續(xù)工藝不使用溶劑，并且僅生成唯 一的副產(chǎn)物水。此工藝是一種典型的綠色工藝，且具有一定的底物拓展性。

背景介紹

酮類(lèi)和醛類(lèi)化合物在生物化學(xué)和香料工業(yè)中占有重要地位，通常是有機(jī)合成的關(guān)鍵中間體。最常見(jiàn)的是將醇直接氧化產(chǎn)生酮和酯。

常用的氧化劑包括氯鉻酸吡啶(PCC)、Jones試劑、重鉻酸吡啶(PDC)、Swern、TEMPO、TPAP和Collins試劑。這些試劑或具有毒性或?qū)Νh(huán)境不友好，與之相比，在相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）作用下，使用次氯酸鈉氧化醇類(lèi)化合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：

● 原料成本低；

● 反應(yīng)條件溫和；

● 能快速、高產(chǎn)地氧化伯、仲醇和醛；

● 無(wú)重金屬污染。

應(yīng)用該試劑氧化醇類(lèi)的可行性很早之前就得到了證實(shí)，Lee和Freedman是ZX利用次氯酸鈉進(jìn)行醇的兩相催化氧化研究的人。

該類(lèi)反應(yīng)使用間歇反應(yīng)器進(jìn)行放大有較多問(wèn)題

● 由于反應(yīng)速率受反應(yīng)器的大小、形狀和攪拌速率等影響，通常收率較低；

● 換熱效率較低，局部的熱量很容易導(dǎo)致氧化劑的熱降解；

● 氧化反應(yīng)，存在安全隱患。

緩解上述挑戰(zhàn)的有效方法之一是使用連續(xù)流微反應(yīng)器(圖1a)

● 連續(xù)流微反應(yīng)器可以提供更好的傳質(zhì)和傳熱；

● 無(wú)放大效應(yīng)（康寧反應(yīng)器具有）；

● 持液量相對(duì)較低，安全性高。

Yanjie Zhang等人使用康寧微通道反應(yīng)器，選擇了三個(gè)PTC催化次氯酸鹽氧化反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證該氧化反應(yīng)從微量到中試級(jí)別的放大效果。結(jié)果顯示：

● 從流速每小時(shí)幾微升的反應(yīng)器放大到每分鐘幾十毫升的康寧反應(yīng)器均能獲得較好的反應(yīng)效果；

● 氧化反應(yīng)的生產(chǎn)效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續(xù)放大生產(chǎn)的方法;

● 從螺旋微反應(yīng)器優(yōu)化條件通過(guò)康寧反應(yīng)器放大通量提高了700倍，無(wú)明顯放大效應(yīng)。

一、實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)介

Yanjie Zhang等人使用康寧公司生產(chǎn)的低流量反應(yīng)器（LFR）和高通量反應(yīng)器G1（AFR）（圖1b、c）進(jìn)行實(shí)驗(yàn).，選擇了三個(gè)PTC催化次氯酸鹽氧化反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證該氧化反應(yīng)從微量到中試級(jí)別的放大效果。

▲圖1. 各種微反應(yīng)結(jié)構(gòu)

（a）螺旋設(shè)計(jì)微反應(yīng)器和螺旋反應(yīng)器內(nèi)丁醇/水的流動(dòng)模式。

（b）康寧LFR套裝。

（c）康寧AFR裝置和AFR模塊內(nèi)正己烷/水的流動(dòng)模式。

▌ 結(jié)果顯示

   █ 在康寧微反應(yīng)器中，從小試到中試其傳質(zhì)和傳熱效率并未發(fā)生明顯改變;

   █ 氧化反應(yīng)的生產(chǎn)效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續(xù)放大生產(chǎn)的方法;　

   █ 數(shù)據(jù)表明在從螺旋微反應(yīng)器到LFR再到AFR的不同型號(hào)的反應(yīng)器，生產(chǎn)效率提高了700倍，而沒(méi)出現(xiàn)明顯放大效應(yīng)。

▌ 關(guān)于傳質(zhì)傳熱的分析
在康寧微通道反應(yīng)器獨(dú)有的心形混合通道內(nèi)反應(yīng)物料快速流動(dòng)，進(jìn)行有效的非均相混合，有機(jī)相在水相中迅速分散成小液滴，從而產(chǎn)生較高的傳質(zhì)速率，所以其非均相流體的效率比螺旋盤(pán)管反應(yīng)器更高（見(jiàn)圖2）。

▲圖2、用水從正丁醇中提取丁二酸得到的液-液流動(dòng)中單個(gè)模塊停留時(shí)間與傳質(zhì)系數(shù)（kLa）的關(guān)系

在這些反應(yīng)模塊中，反應(yīng)區(qū)夾在兩個(gè)玻璃傳熱板之間，傳熱路徑變短，傳熱性能得到了很大的改善。

▲圖3. 康寧反應(yīng)器反應(yīng)模塊結(jié)構(gòu)

二、實(shí)驗(yàn)過(guò)程

作者在小范圍內(nèi)進(jìn)行了PTC催化的次氯酸鈉溶液氧化反應(yīng)的嘗試（方案1），

● 在螺旋微型反應(yīng)器（圖1a）中進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化；

● 隨后將反應(yīng)工藝條件在到康寧LFR和G1反應(yīng)器中進(jìn)行放大研究；

▲圖4. 方案1：（a）1-苯乙醇、（b）3-硝基苯甲醇、（c）苯甲醛氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化

▌1-苯基乙醇的氧化

初步試驗(yàn)表明，最有效的加速反應(yīng)的方法是將水相的pH值調(diào)整到9.3-9.5（圖5a）。在該pH范圍內(nèi)，大多數(shù)次氯酸鹽陰離子被質(zhì)子化并形成次氯酸，然后用相轉(zhuǎn)移催化劑將其萃取到含有次氯酸鹽陰離子的有機(jī)相中，從而顯著提高反應(yīng)速率。

 █ 使用14.6%次氯酸鈉溶液與飽和碳酸氫鈉，很容易獲得pH 9.3～9.5的反應(yīng)體系，這是一個(gè)比氫氯酸和乙 酸效率更高的反應(yīng)體系。飽和次氯酸鈉溶液具有較高的離子強(qiáng)度，有助于有機(jī)鹽從水相萃取到有機(jī)相。

 █ 在相同的停留時(shí)間下，由于比表面積的增加，水相流速和有機(jī)相流速的比值(QA/QO)在控制整個(gè)反應(yīng)速率方面也起著重要作用，因此隨著QA/QO 的增加，傳質(zhì)速率有所提高(見(jiàn)圖3b)。

 █ 與螺旋反應(yīng)器相比，康寧LFR系列具有更高的生產(chǎn)率，因?yàn)長(zhǎng)RS持液體積較大，在相同的停留時(shí)間內(nèi)，它的流量更高。

▲圖5. （a） 螺旋微反應(yīng)器中1-苯乙醇在不同反應(yīng)條件下的停留時(shí)間與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系（方案1a）。

（b） 康寧AFR和螺旋微反應(yīng)器中1-苯乙醇停留時(shí)間為1分鐘的氧化轉(zhuǎn)化率與流量比（QA/QO）的關(guān)系。1-苯乙醇濃度為0.8 M，NaOCl濃度為2 M。菱形，螺旋微反應(yīng)器（pH 9，τ=1 M in）；方塊，康寧LFR（pH 9，τ=1 min）。

▌ 3-硝基芐醇的氧化

在甲醇存在下，3-硝基芐醇可以直接氧化成其甲酯（方案1b）。在此反應(yīng)中，醇首先被氧化成相應(yīng)的醛，醛與甲醇迅速形成半縮醛，并進(jìn)一步氧化成相應(yīng)的甲酯。 

 █ 該反應(yīng)受pH影響大，實(shí)驗(yàn)ZYpH是9?9.5，ZJ的水相與有機(jī)相比為2：1，濃度和停留時(shí)間分別為0.8M和1.5min。

 █ 在康寧LRS和AFR反應(yīng)器上，3-硝基芐醇氧化反應(yīng)的停留時(shí)間在1min時(shí)產(chǎn)能達(dá)到ZD，效率明顯優(yōu)于螺旋微反應(yīng)器。

▲圖6. 不同反應(yīng)物在康寧反應(yīng)上的生產(chǎn)效率

▌ 苯甲醛的氧化 

在甲醇存在下，苯甲醛可以直接氧化為苯甲酸甲酯，而不需要經(jīng)過(guò)酸的過(guò)渡態(tài)( 方案1c)。但Leduc和Jamison研究發(fā)現(xiàn)，一旦轉(zhuǎn)化率達(dá)到60%，反應(yīng)會(huì)停止。

 █ 用甲醇取代乙酸乙酯作為溶劑，反應(yīng)能夠完全進(jìn)行

 █ 反應(yīng)是均相，無(wú)需相轉(zhuǎn)移催化劑

 █ 苯甲醛的氧化在2.7min內(nèi)在康寧反應(yīng)器中可以100%轉(zhuǎn)化，而在螺旋微反應(yīng)器中3min后轉(zhuǎn)化率僅為90%(圖6c)

▲圖6. 螺旋微反應(yīng)器與康寧LFR和AFR氧化(A)1-苯乙醇、(B)3-硝基芐醇和(C)苯甲醛的轉(zhuǎn)化率和收率比較；藍(lán)色，轉(zhuǎn)化率（%)；紅色，產(chǎn)品收率(%）

實(shí)驗(yàn)總結(jié)

● 作者使用次氯酸鈉溶液做了三種底物的氧化反應(yīng)，從螺旋微反應(yīng)器優(yōu)化到康寧LFR和AFR系統(tǒng)均獲得了較好的結(jié)果；

● 這些物質(zhì)的氧化反應(yīng)為非均相反應(yīng)，通過(guò)微反應(yīng)器增強(qiáng)傳質(zhì)可以提高反應(yīng)效果；

● 工藝過(guò)程中替換溶劑或者使用傳質(zhì)更好的反應(yīng)結(jié)構(gòu)單元都可以起到提高傳質(zhì)的作用；

● 和傳統(tǒng)微反應(yīng)器相比，康寧反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)化率且單臺(tái)反應(yīng)器可以獲得更高的通量（生產(chǎn)效率）；

● 從螺旋微反應(yīng)器到康寧G1反應(yīng)器通量提高了700倍，同時(shí)保持了良好的傳質(zhì)傳熱效果。

參考文獻(xiàn)：dx.doi.org/10.1021/op500158h | Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476?1481

康寧低流量LFR反應(yīng)器

康寧低流量LFR反應(yīng)器適用于實(shí)驗(yàn)室定的連續(xù)流化學(xué)合成工藝的快速篩選和優(yōu)化及公斤級(jí)批量生產(chǎn)，具有以下特點(diǎn)：

● 低流量：1-10mL/min，化學(xué)原料消耗少；

● 高度靈活性：1）工藝模塊重組方便；2）反應(yīng)器A和B可分開(kāi)使用或一起使用；

● 耐腐蝕性能強(qiáng)：反應(yīng)物料管路無(wú)金屬接觸，可以耐各種化學(xué)品（HF，F(xiàn)2，強(qiáng)堿高溫條件除外）；

● 傳質(zhì)和傳熱效率高：獨(dú)特的反應(yīng)器設(shè)計(jì)；

● 無(wú)放大效應(yīng)，易升級(jí)放大；

● 溫度壓力范圍廣：-10~200℃，能承受18公斤壓力；

● 玻璃反應(yīng)器可視性強(qiáng)，易于清潔，可用于光反應(yīng)。

康寧G1玻璃反應(yīng)器微通道反應(yīng)器

康寧G1玻璃反應(yīng)器適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的連續(xù)流化學(xué)合成工藝的快速篩選和優(yōu)化，以及噸位級(jí)的小批量合成生產(chǎn)，并具有以下特點(diǎn)：

● 流量范圍寬：15-250mL/min。適合數(shù)百種化學(xué)工藝的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，多用途“公斤級(jí)”和“幾十噸”的批量生產(chǎn)；

● 耐腐蝕性能強(qiáng)：反應(yīng)物料管路無(wú)金屬接觸，可以耐各種化學(xué)品（HF，F(xiàn)2，強(qiáng)堿高溫條件除外）；

● 溫度和壓力范圍廣：-60℃到200℃，進(jìn)口壓力（表壓）可承受18公斤；

● 操作方式靈活：可進(jìn)多股物料?？蛇M(jìn)行多個(gè)溫區(qū)控溫。上下2臺(tái)反應(yīng)器可分開(kāi)單獨(dú)使用，也可以串聯(lián)使用。

● 玻璃反應(yīng)器可視性強(qiáng)，易于清潔，可用于光反應(yīng)。