研究背景

工藝強化是連續(xù)制造的一個重要方面，其目標是減少設(shè)備尺寸、成本、能耗、溶劑和廢物產(chǎn)生。微反應(yīng)器技術(shù)是工藝強化的一個重要手段，旨在通過工藝強化實施連續(xù)加工，并最 終提供可持續(xù)的原料藥規(guī)?；a(chǎn)。

氯化物是原料藥合成中的良好中間體，但由醇合成氯化物需要高毒性和廢物密集型氯化劑，如亞硫酰氯、磷酰氯、新戊?；然?、Vilsmeier試劑、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪、DMF、草酰氯和光 氣等。通常氯化劑以化學(xué)計量或過量使用，會導(dǎo)致大量有毒、有害廢物的產(chǎn)生。

圖1. 由氯化物產(chǎn)生的衍生物

理想的工藝是通過氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物，這將最 大限度地減少廢物的產(chǎn)生。但這一過程需要解決氯化氫的腐蝕問題。

圖2. 氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物

為了解決氯化氫（HCl）在工藝過程中腐蝕問題，荷蘭Technische Universiteit Eindhoven的研究者將操作平臺分為干區(qū)和濕區(qū)來處理腐蝕性氯化氫。

微反應(yīng)器為氣液反應(yīng)提供了一個很好的平臺，它具有高的比表面積，從而獲得高的傳熱和傳質(zhì)速率。此外，由于微反應(yīng)器的持液體積小，在進行連續(xù)反應(yīng)時只需要對持液體積加壓，其本質(zhì)安全的特性允許對廣泛的工藝條件進行工藝強化研究。

一、氯化氫輸送裝置

純態(tài)氯化氫對不銹鋼和哈氏合金無害，然而當水分量上升到10ppm以上時，就會發(fā)生嚴重的腐蝕。因此，需要絕 對干燥的條件來防止設(shè)備的腐蝕。

作者將實驗裝置分為干區(qū)和濕區(qū)，干區(qū)作為氯化氫氣體輸送裝置，濕區(qū)作為反應(yīng)裝置，避免了腐蝕。

圖3. 氯化氫輸送裝置

為了防止?jié)駳膺M入裝置，所有接頭均為世偉洛克VCR型，管道使用了?” 尺寸的不銹鋼管道。一個氮氣瓶壓力設(shè)置為40Bar，用于系統(tǒng)的啟動和關(guān)閉。另外兩個氮氣鋼瓶壓力設(shè)置為15Bar，用于實驗時對系統(tǒng)進行持續(xù)吹掃，以防止水分擴散到質(zhì)量流量控制器中。并且在輸送裝置的最 后一個閥門之后添加了一個內(nèi)徑為250μm的2m長的不銹鋼尾管 。

為了加強水分子從管道表面的解吸，作者安裝了一條真空管線。在開始操作和拆卸裝置之前，采用了循環(huán)真空吹掃程序。

二、氯脫羥基裝置

常壓下，液體醇用圖4中的氯脫羥基裝置HPLC泵進行泵送。氣液段塞流在Y-混合器中啟動，并繼續(xù)進入ETFE反應(yīng)器。

圖4. 氯脫羥基裝置

微反應(yīng)器由內(nèi)徑為762μm的ETFE管道制成。當使用內(nèi)徑為1mm的管道代替時，由于壁厚較薄，在操作時觀察到氣體逸出到了加熱介質(zhì)中。在進入背壓調(diào)節(jié)器（BPR，最 高可達16 bar）之前，讓熱產(chǎn)物流過30cm長的管道來進行冷卻。

三、實驗結(jié)果和討論

理論上，氣體在液體中的溶解度隨壓力增加而增加，隨溫度降低而降低。此外，在整個反應(yīng)器中，氣體會隨著反應(yīng)的進行而被消耗。隨著溫度的升高，由于氣體的大量膨脹和快速的消耗，氣體膨脹的程度和停留時間很難量化。因此，反應(yīng)成功的唯 一衡量標準是基于合成氯化物的產(chǎn)量，而停留時間是根據(jù)流動狀態(tài)進行估計的。

圖5. 氯化氫氣體在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度

圖6. 氣體和液體混合點到Y(jié)混合器的距離

使用氣體的目標之一是最 大限度地減少過量使用HCl。

• 作者之前用3當量鹽酸進行的研究中，在120°C下停留15分鐘，獲得了99%以上的芐基氯產(chǎn)率；

• 將HCl氣體的當量降低到1，相同的停留時間下，在60℃時為80wt%，在100℃時為89wt%；

• 由于氣體的顯著膨脹，導(dǎo)致停留時間顯著縮短，因此沒有對更高的溫度進行研究；

• 二芐基醚是唯 一副產(chǎn)物，其在60℃時的含量為3wt%，100℃時的含量為5wt%。

3.1 氯化氫過量對產(chǎn)物的影響

為了觀察芐基醚的形成是否可以最 小化，同時最 大限度地提高芐基氯的產(chǎn)量，作者研究了氯化氫過量對產(chǎn)物的影響。

當量逐漸從1.0增加到2.0，100°C時副產(chǎn)物的形成沒有變化。然后在1.1和1. 5當量下篩選不同的反應(yīng)溫度。

表1. 不同溫度和氯化氫當量對芐基氯和二芐基醚的影響

表1中的結(jié)果表明，選擇性不會隨著氯化氫當量的增加而提高。當量增加時，反應(yīng)器中的氣體滯留量增加，這導(dǎo)致了停留時間略有減少。

3.2 壓力對反應(yīng)物、產(chǎn)物

和副產(chǎn)物重量分布的影響

隨著壓力從5Bar增加到16Bar，氯化芐的產(chǎn)量從79wt%增加到93wt%，而副產(chǎn)物的形成保持不變（3-4wt%）。因此表明，較高濃度的氯化氫增加了轉(zhuǎn)化率，但對選擇性沒有影響。

圖7. 壓力對氯化芐（紅色）和苯甲醇（藍色）和二芐基醚（綠色）重量分布的影響

工藝參數(shù)優(yōu)化的最 佳條件為：100°C、1.2當量氯化氫、20分鐘停留時間和背壓10 Bar，此條件下原料完全轉(zhuǎn)化并獲得96wt%的芐基氯。

3.3底物拓展范圍

將芐醇的優(yōu)化條件應(yīng)用于一系列脂肪醇和芐醇。實驗顯示在芐基氯的最 佳條件下，即100°C、10 bar背壓和1.2當量的氯化氫。

圖8. 底物拓展實驗

當使用脂族醇時，觀察到氣體溶解度有顯著降低，這導(dǎo)致在Y混合器和BPR出口處都出現(xiàn)大的氣塞。氣塞的增加使得停留時間大幅降低至5分鐘以內(nèi)。增加反應(yīng)器的持液體積至10ml，控制停留時間在15-20分鐘的范圍內(nèi)。

研究結(jié)論

1. 本文介紹了一種僅使用氯化氫氣體的無溶劑連續(xù)工藝的開發(fā)，通過使用氯化氫氣體代替有毒氯化劑，用于醇連續(xù)合成氯化物；

2. 將操作平臺分為干區(qū)和濕區(qū)，用于處理腐蝕性氯化氫。干區(qū)用于輸送氣體和防止腐蝕，而濕區(qū)用于進行化學(xué)轉(zhuǎn)化；

3. 使用氯化氫氣體代替鹽酸使得氯化氫當量從3減少到1.2。在20分鐘的停留時間內(nèi)，芐醇完全轉(zhuǎn)化，并生成96wt%的芐基氯；

4. 該連續(xù)工藝不使用溶劑，并且僅生成唯 一的副產(chǎn)物水。此工藝是一種典型的綠色工藝，且具有一定的底物拓展性。