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  1118861_WZL 2018-03-22 14:08:49

  “pH值-溶解度”曲線的測(cè)定 取過(guò)量原料藥（可為預(yù)經(jīng)微粉化處理），置8支具塞試管中，分別加pH1.0、……、8.0溶出介質(zhì)適量，置37℃水浴振蕩過(guò)夜，形成過(guò)飽和溶液，取出后濾過(guò)，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測(cè)得溶解度，繪制曲線。對(duì)于難溶性藥物，對(duì)照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。 該曲線的繪制可提供眾多信息：如與X軸平行，說(shuō)明各pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測(cè)多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭變化、甚至是有數(shù)量級(jí)差異，則可揭示多條溶出曲線形狀必會(huì)有所差異（即高低錯(cuò)落），Z低的那條曲線一定是溶解度Z低的pH值介質(zhì)，這為制劑研發(fā)方向提供了針對(duì)性與佐證素材。 當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無(wú)法測(cè)定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測(cè)定，其溶出曲線亦可免做。 pKa值的查詢與測(cè)定 pKa值也十分重要，可通過(guò)查詢或測(cè)定獲得。測(cè)定法可參照以下三篇文獻(xiàn)。若該值未涵蓋于四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線pH值范圍，則研發(fā)時(shí)第5~6條溶出曲線就應(yīng)測(cè)定該pKa值所對(duì)映的pH值介質(zhì)或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值，這些pH值溶出曲線的測(cè)定對(duì)于仿制制劑研發(fā)和曲線比對(duì)均具有十分重要的意義。 主成分在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性 為獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該驗(yàn)證必不可少。建議取原料藥粉末配制的溶液即可，無(wú)需取樣品溶出液。 采用溶出曲線“剖析”原研品 請(qǐng)參見(jiàn)張啟明、謝沐風(fēng)撰寫(xiě)的《采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量》一文。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各參數(shù)的制訂 在進(jìn)行了以上對(duì)原研品和仿制品多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定后，才能科學(xué)客觀、合理全面地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體闡述如下： 溶出介質(zhì)的選擇 速釋制劑：首先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中Z終溶出量達(dá)85%以上，然后可按下列情況分別選取。 根據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收主要消化道部位的生理pH值（適用于一般情況）； 能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH值（適用于創(chuàng)新藥）； Z能體現(xiàn)不同來(lái)源制劑間彼此差異的pH值（適用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正/藥典起草、尤適合于我國(guó)大量仿制藥存在情形）； Z能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于批間樣品品質(zhì)均一性的評(píng)價(jià)）； 溶出曲線中Z低的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于應(yīng)對(duì)國(guó)家市場(chǎng)檢查與監(jiān)督）； 溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH值（某些樣品在shou選介質(zhì)中精密度不佳時(shí)、更換為精密度更為理想的介質(zhì)）。 當(dāng)多條溶出曲線重合時(shí)（各時(shí)間點(diǎn)溶出量相差不超過(guò)10.0%），《日本橙皮書(shū)》傾向shou選“水”。其出發(fā)點(diǎn)為：雖然水的pH值和表面張力會(huì)因來(lái)源不同而改變，且在試驗(yàn)過(guò)程中也可能會(huì)因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發(fā)生變化，但考慮到上述可能性較小，且可通過(guò)事先驗(yàn)證予以探明，故秉承環(huán)保、提高試驗(yàn)效率等出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中shou選水。而美國(guó)藥典鑒于以上問(wèn)題的存在，傾向采用帶有pH值的介質(zhì)。筆者更傾向日本作法，因水的pH值范圍5.0~7.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。當(dāng)多條溶出曲線不重合，則可根據(jù)上述各針對(duì)性酌情擬定。 腸溶制劑：注意應(yīng)該規(guī)定酸中介質(zhì)（pH 1.0~1.2）和堿中介質(zhì)（pH 6.8~7.2）釋放量的測(cè)定。酸中釋放量的測(cè)定現(xiàn)今愈發(fā)傾向通過(guò)測(cè)得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)予以表達(dá)、而非肉眼觀察外觀形狀進(jìn)行控制（日本橙皮書(shū)皆采用此法），通常規(guī)定2 h不得過(guò)10%。為防止藥物在年輕人體內(nèi)發(fā)生過(guò)量釋放，甚至在該階段可故意采用高轉(zhuǎn)速（如100轉(zhuǎn)），以進(jìn)一步探明藥物的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。 如主成分溶出后在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定旋即降解，即便立即測(cè)定也無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估時(shí)，建議測(cè)定溶出杯中剩余固體顆粒所含主成分量，隨后用測(cè)得百分含量減去剩余百分含量，再除以測(cè)得百分含量，即為酸中釋放百分量。 現(xiàn)今，隨著市場(chǎng)上銷售的腸溶衣輔料已皆可在pH1.0~3.0范圍內(nèi)包裹住藥片，使主成分釋放量合格，而經(jīng)研究表明：人體內(nèi)胃環(huán)境，隨年齡增長(zhǎng)胃酸分泌逐漸減少（胃內(nèi)pH值范圍1.2~7.6），如此再在pH 1.0~1.2范圍內(nèi)測(cè)定已顯得毫無(wú)意義，故現(xiàn)今開(kāi)始逐步測(cè)定pH4.5介質(zhì)，規(guī)定依然是不得過(guò)10%溶出量。英國(guó)藥典自2008年始，“奧美拉唑腸溶膠囊/片”的制訂原則便是以此為依據(jù)，這樣的測(cè)定更有針對(duì)性和實(shí)用性，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。 堿中釋放量同速釋制劑：需要注意的是，腸溶衣對(duì)紫外測(cè)定時(shí)常有干擾，故強(qiáng)烈建議采用紫外-兩點(diǎn)相減法或HPLC法，否則極易出現(xiàn)溶出量均值高于含量3.0%以上的情況。 緩控釋制劑 首先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中Z終溶出量達(dá)80%以上。當(dāng)體外多條釋放曲線重合時(shí)（酸中僅測(cè)定2h即可），建議shou選水（pH5.0~7.0）作介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。絕不建議采用酸性介質(zhì)，因任何人體內(nèi)的十二指腸至小腸消化道器官是不存在該值的；也不建議參照人體內(nèi)消化器官的標(biāo)準(zhǔn)值（pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8）采用不同時(shí)段、不同溶出介質(zhì)（不斷調(diào)試）的費(fèi)時(shí)費(fèi)力方式、且此方式實(shí)驗(yàn)誤差較大。當(dāng)體外多條釋放曲線不重合時(shí)，建議選擇Z終溶出量達(dá)80%以上的、Z慢的那個(gè)pH值介質(zhì)。 介質(zhì)中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入 一般情況下，不建議在溶出介質(zhì)中添加這些酶。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在仿制藥研發(fā)中必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對(duì)研究”，此時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。另外，當(dāng)硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出，也可加入，但需進(jìn)行驗(yàn)證。

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