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  lance阿斯蘭 2013-12-06 00:00:00

  原料藥的質(zhì)量是藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)，其質(zhì)量不能僅依靠Z終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制和保證，還必須對整個制備過程加以控制。結(jié)合目前原料藥的審報情況，分析整理出以下問題，提請申報者關(guān)注： （一）合成工藝 1、缺乏對合成用起始原料、關(guān)鍵原料的合理控制。起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂不僅僅是研究資料完整性的一個方面，更重要的是有利于申報單位加強(qiáng)對原料藥合成的 起點(diǎn)控制，Z大限度地降低可能引入的雜質(zhì)，保證終產(chǎn)品的純度。審評中發(fā)現(xiàn)申報資料部分研究單位往往忽視制訂起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，或者即使制定，也不是結(jié)合 起始原料的工藝設(shè)定合理的質(zhì)控項(xiàng)目（比如未結(jié)合工藝，制定相應(yīng)的雜質(zhì)控制以及殘留溶劑控制）。 2、缺少反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)測方法與中間體質(zhì)控方法。對于反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)測以及中間體的控制，是構(gòu)成產(chǎn)品質(zhì)量控制體系的一部分重要內(nèi)容。建議研發(fā)者盡量采用TLC等方法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，對關(guān)鍵中間體應(yīng)建立HPLC法等定量分析方法進(jìn)行質(zhì)控，以保證工藝與質(zhì)量的穩(wěn)。 尤其需要強(qiáng)調(diào)的是目前手性原料的合成中，對引入手性的原料、中間體的控制過于粗略。研究單位多采用比旋度的方法對手性原料藥合成中的關(guān)鍵原料及中間體進(jìn)行 光學(xué)活性控制，但比旋度對光學(xué)純度的質(zhì)控而言，是個較為粗略的指標(biāo)，其數(shù)值受樣品的化學(xué)純度、水分等的影響而會產(chǎn)生較大的波動，無法較準(zhǔn)確體現(xiàn)樣品的光學(xué) 純度。同時，由于手性藥物尤其是多個手性ZX的藥物空間結(jié)構(gòu)確證以及質(zhì)量控制僅依靠終點(diǎn)控制有一定難度，通常尚需結(jié)合起始材料以及中間體的情況進(jìn)行判斷， 故建議此類藥物合成中采用手性HPLC法、毛細(xì)管電泳等更具專屬性的方法控制相關(guān)樣品的光學(xué)純度。 （二）、結(jié)構(gòu)確證 1、結(jié)構(gòu)確證中的對照品問題：結(jié)構(gòu)確證不一定都要使用對照品，在沒有對照品時，只需根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的一般原則：在全面分析化合物結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上，結(jié)合制備 工藝、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等已有的研究信息，選擇針對性強(qiáng)的分析方法來確證化合物的結(jié)構(gòu)。如果選用對照品，則需關(guān)注對照品選擇的合理性：如以自研產(chǎn)品精制后樣品作為 對照品，對結(jié)構(gòu)確證而言，無專屬性及特異性意義，因此并不適宜作為結(jié)構(gòu)確證時的對照品；以上市制劑中提取、精制的原料為對照品，可作為部分結(jié)構(gòu)確證時使 用，但由于提取、精制用溶劑及方法的差異，此類對照品與樣品有可能存在晶型等方面的差異，故不適宜作為DSC、TG、粉末X－射線衍射等測定時的對照品。 2、對口服固體制劑所用的難溶性原料藥，缺少對樣品晶型的研究晶型不同，可能會影響到產(chǎn)品的穩(wěn)定性以及溶解性（Z終影響生物利用度），為減少臨床研究 的風(fēng)險，建議對難溶性藥物加強(qiáng)晶型研究?？刹捎貌煌木品椒ǐ@取具有潛在晶型差異的樣品，并對這些樣品進(jìn)行IR或粉末X－射線衍射測定以確定樣品是否具 有多晶型，對具有多晶型的樣品盡可能選擇成熟路線制備晶型熱力學(xué)穩(wěn)定的樣品作為制劑的原料，同時應(yīng)兼顧不同晶型樣品的溶解度。 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 該部分研究是存在問題Z多的部分，Z突出的是有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑方法建立的合理性、可操作性及質(zhì)量可控性。 1、有關(guān)物質(zhì)檢查：有關(guān)物質(zhì)檢查，包括對產(chǎn)品中殘留合成原料、中間體、副產(chǎn)物及可能的降解產(chǎn)物的檢查，是控制藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，同時也是藥品穩(wěn)定性評價中需ZD考察的項(xiàng)目。其方法學(xué)研究需關(guān)注以下幾個項(xiàng)目： （1）有關(guān)物質(zhì)檢查波長的選擇：當(dāng)采用HPLC法，檢測器為紫外檢測器時，檢測波長選擇是否合理直接影響到雜質(zhì)種類、數(shù)量的檢出，因此檢測波長的選擇是 方法學(xué)研究的重要內(nèi)容。審評中常見的問題包括： 直接或間接地以主成分的Z大吸收波長作為檢測波長，由于有關(guān)物質(zhì)檢查的對象是雜質(zhì)，若將主藥的Z大吸收波長確定為檢測波長，則雜質(zhì)在此波長下的吸收可能偏 低，某些雜質(zhì)甚至無吸收，這樣會造成對雜質(zhì)含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量。以樣品進(jìn)行破壞性試驗(yàn)（酸、堿、熱、光照、氧化等）后的溶液 做紫外掃描，將掃描圖譜中Z大吸收波長確定為有關(guān)物質(zhì)的檢測波長。因破壞性試驗(yàn)后溶液中存在尚未破壞的主藥、降解產(chǎn)物、輔料等，此溶液的紫外吸收為各成分 紫外吸收的加和，并不能反映降解產(chǎn)物的紫外吸收特性。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗(yàn)后溶液的Z大吸收波長一般仍為主藥的Z大吸收波長。 因此在有關(guān)物質(zhì)檢查的波長選擇時，首推通過二極管陣列檢測器考察合成用原料、各中間體、各降解產(chǎn)物、主藥的紫外吸收特征，或至少通過紫外掃描的方法考 證上述各樣品的紫外吸收特征，選擇雜質(zhì)與原料相近的響應(yīng)值處的波長為有關(guān)物質(zhì)檢查波長。對于響應(yīng)值相差較大的雜質(zhì)，應(yīng)建立相應(yīng)的檢查方法及檢測波長，或采 用加校正因子的自身對照法。 （2）流動相篩選及方法學(xué)驗(yàn)證：從目前原料藥的審報情況來看，在流動相篩選及方法學(xué)驗(yàn)證中，采用QL破壞以獲得各種降解產(chǎn)物，并考查各降解產(chǎn)物與主藥的分 離度的方法已被申報單位接受并認(rèn)同，易被申報單位忽視的是對合成用原料、中間體與主藥間分離度的考證。而對于原料藥而言，這恰恰是原料藥流動相篩選及考證 的ZD，尤其是對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)終收載的有關(guān)物質(zhì)檢查方法是否適合自研產(chǎn)品的檢驗(yàn)，由于合成工藝的可能不同，需ZD驗(yàn)證合成用起始 原料、中間體同主藥的分離情況。 2、殘留溶劑：原料藥中的殘留溶劑系指在原料藥生產(chǎn)中使用，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。申報情況反映對于殘留溶劑的檢查可能存在以下問題： （1）研究內(nèi)容不全面：未進(jìn)行或只進(jìn)行部分殘留溶劑的檢測，原料藥中殘留的有機(jī)溶劑特別是二類以上溶劑可能會對藥物的安全性產(chǎn)生重大影響，其研究的重要性 不言而喻，由于歷史原因，部分國家標(biāo)準(zhǔn)未制定有機(jī)溶劑檢查項(xiàng)，但隨著藥檢技術(shù)的發(fā)展和對殘留溶劑認(rèn)識的提高，殘留溶劑研究成為必要的研究項(xiàng)目，需根據(jù)考察 結(jié)果（尤其是大生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)結(jié)果）確定是否應(yīng)將該項(xiàng)檢查定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對制劑過程中使用的有機(jī)溶劑也建議考察其殘留情況，特別是脂質(zhì)體、緩、控釋微丸包 衣過程使用的有機(jī)溶劑更應(yīng)引起注意。一般情況下一類溶劑應(yīng)禁止使用，如要使用，必須首先進(jìn)行替代試驗(yàn)，證明在合成工藝中無法用其他溶劑替代。一類不論是在 起先還是后續(xù)的反應(yīng)中使用，均應(yīng)在產(chǎn)品中檢測控制。 （2）方法學(xué)研究不完整：采用GC頂空法進(jìn)行測定時，研究過程中往往忽視兩個非常重要的參數(shù)：頂空的平衡溫度和平衡時間。平衡溫度影響分配系數(shù)，并與平衡 時間相關(guān)，略高的平衡溫度可以縮短平衡時間。平衡時間本質(zhì)上取決于被測組分分子從樣品基質(zhì)到氣相的擴(kuò)散速度，由于樣品的性質(zhì)千差萬別，因此平衡時間難以預(yù) 測，需通過一定平衡溫度下的試驗(yàn)確定，以保證樣品中有機(jī)溶劑的充分釋出。通過研究確定合理的平衡溫度與平衡時間保是保證頂空法測定殘留溶劑結(jié)果可靠性的重 要前提。 （3）檢測器選擇不當(dāng)：氣相的檢測器用于殘留溶劑的測定時Z常用的是火焰離子化檢測器（FID）、熱導(dǎo)檢測器（TCD）、電子捕獲檢測器（ECD）。申報 資料中存在的主要問題是忽視研究對象的結(jié)構(gòu)特征，不加研究及選擇地使用某一種檢測器，如被研究對象是、四氯化碳等僅含一個活潑氫或不含活潑氫的化 合物，卻采用了FID檢測器，導(dǎo)致測定結(jié)果的不可靠。 （四）穩(wěn)定性考察 1、考察項(xiàng)目設(shè)置不合理：穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥 品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。目前申報情況反映，有些申報單位易忽視產(chǎn)品的特點(diǎn)，僅以常規(guī)或?qū)傩暂^ 差的考察項(xiàng)目代替樣品個性的考察，如對手性藥物不考察光學(xué)異構(gòu)體的變化或僅以比旋度進(jìn)行粗略考察，對于易吸濕的藥物不進(jìn)行水分或干燥失重檢查，無法全面、 真實(shí)反映樣品的穩(wěn)定性。 2、穩(wěn)定性研究中采用的方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法不一致。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法是研究者在研發(fā)中，經(jīng)過比較，認(rèn)為相對合理的、可控制產(chǎn)品質(zhì)量的方法，因此，兩部分 研究中方法應(yīng)盡量保持一致，以加強(qiáng)對結(jié)果的判斷。如產(chǎn)品在研發(fā)過程中，質(zhì)控方法進(jìn)行了修訂，需要分析方法變更前后對檢驗(yàn)結(jié)果的影響。 徐州宏鑫醫(yī)藥化工有限公司位于風(fēng)景秀麗的徐州工業(yè)園區(qū)，園區(qū)地理位置優(yōu)越，交通便利。

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