多年來(lái)，由于需要等待QC結(jié)果，制藥 用水的放行一直面臨著風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)橹扑?用水檢測(cè)既費(fèi)時(shí)又費(fèi)力，需要分析人員從水回路中分離樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，而微生物限度等檢測(cè)要等幾天時(shí)間才能知道結(jié)果。即使藥典檢測(cè)無(wú)需等待數(shù)日——如內(nèi)毒素、總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率，但在效率和減少人為誤差方面仍有許多不足之處。等待檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)迫使人們選擇冒險(xiǎn)放行制藥 用水或推遲生產(chǎn)，這兩者都可能付出高昂代價(jià)。制藥企業(yè)需要更簡(jiǎn)單、更高效的分析檢測(cè)解決方案來(lái)對(duì)制藥 用水檢測(cè)進(jìn)行精益管理并提高過(guò)程效率。隨著過(guò)程分析技術(shù)（PAT）以及創(chuàng)新的儀器和軟件的引入，精益實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在變得觸手可及。

藥典制藥 用水檢測(cè)和PAT

藥典制藥 用水檢測(cè)要求檢測(cè)四個(gè)參數(shù)：電導(dǎo)率、TOC、內(nèi)毒素和微生物限度。控制這四個(gè)參數(shù)可確保制藥所有領(lǐng)域用水的純度。最近，已經(jīng)開發(fā)了一些技術(shù)來(lái)更好地支持和簡(jiǎn)化制藥生產(chǎn)用水的放行，并提高PAT的采用率，以提高效率。例如，用于TOC和電導(dǎo)率的實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（RTRT，Real-time Release Testing）、用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)（BET，Bacterial Endotoxins Testing）的微流體技術(shù)以及用于微生物限度檢測(cè)的快速微生物方法（RMMs，Rapid Microbiological Methods），都可以用于對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室流程進(jìn)行精簡(jiǎn)并減少與水質(zhì)檢測(cè)相關(guān)的人為干擾。通過(guò)采用精益實(shí)驗(yàn)室做法/PAT，制藥企業(yè)可從流程效率的提高、產(chǎn)品上市速度的加快、分析人員工作量的減少以及最大化可持續(xù)發(fā)展中獲益，同時(shí)又能保持?jǐn)?shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性。

TOC、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素和微生物限度檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)室、旁線和在線檢測(cè)

如果您正在尋找切實(shí)可行的步驟來(lái)精簡(jiǎn)制藥 用水檢測(cè)過(guò)程，就需要考慮檢測(cè)的方方面面，如：樣品處理、儀器能力、數(shù)據(jù)審查、過(guò)程和可持續(xù)性?；谀壳暗目捎眉夹g(shù)，精益實(shí)驗(yàn)室可采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、旁線檢測(cè)或在線檢測(cè)，每種檢測(cè)方法都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)室樣品檢測(cè)的缺點(diǎn)是可能會(huì)引入污染物，延遲生產(chǎn)用水的放行，有條件的放行可能會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的替代方法包括旁線檢測(cè)和在線檢測(cè)。如果經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證，可將在線檢測(cè)用于實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（RTRT），即采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的在線記錄儀表對(duì)生產(chǎn)用水實(shí)時(shí)放行。RTRT維持一個(gè)閉環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)消除人為因素來(lái)確保過(guò)程和樣品的完整性。正如您想象的那樣，從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)向旁線檢測(cè)和在線檢測(cè)過(guò)渡，能夠降低制藥 用水檢測(cè)所需的勞動(dòng)力和耗材。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，可以通過(guò)更少的資源和材料來(lái)節(jié)省時(shí)間和金錢，并優(yōu)化效率。

TOC與電導(dǎo)率 

最常用的方法是在實(shí)驗(yàn)室使用TOC分析儀和電導(dǎo)率探頭進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率測(cè)量。這需要從不同的使用點(diǎn)分離樣本，以便在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。分離樣品、將樣品轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室并進(jìn)行分析這一系列過(guò)程不僅勞動(dòng)強(qiáng)度大，成本高，而且還會(huì)引入污染物，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果假性合格或不合格（OOS）。為了減少對(duì)電導(dǎo)率和TOC進(jìn)行常規(guī)取樣和分析，許多最終用戶正在向RTRT過(guò)渡。

對(duì)于電導(dǎo)率和TOC分析，有三種情況可以使用在線儀表：（1）用于過(guò)程/藥典監(jiān)測(cè)；（2）用于過(guò)程控制和理解；（3）用于藥典監(jiān)測(cè)、放行、過(guò)程控制和理解。RTRT涉及在所有三種情況中使用在線儀表，并允許實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和放行制藥級(jí)用水用于生產(chǎn)。這需要進(jìn)行額外驗(yàn)證，從而在根本上提高在這三種情況中使用在線儀表的信心。

內(nèi)毒素

如何精簡(jiǎn)內(nèi)毒素檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室分析？目前為止，在過(guò)去的40年中鱟試劑檢測(cè)幾乎沒有創(chuàng)新，并且現(xiàn)今大多數(shù)檢測(cè)仍采用耗時(shí)的傳統(tǒng)方法。而現(xiàn)在，有了更好的新方法。采用向心微流體平臺(tái)的自動(dòng)化分析能夠提供最簡(jiǎn)單的內(nèi)毒素自動(dòng)化檢測(cè)，節(jié)省大量時(shí)間并減少出錯(cuò)機(jī)會(huì)。隨著這項(xiàng)技術(shù)在Sievers Eclipse內(nèi)毒素檢測(cè)儀中的引入，內(nèi)毒素分析實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，同時(shí)完全符合藥典要求。

微流體檢測(cè)的好處

5-10分鐘設(shè)置時(shí)間

與96孔微孔板相比，移液步驟減少了89%（從242減少至不到30），提高了員工的可持續(xù)性

與傳統(tǒng)方法相比，培訓(xùn)大大降低

鱟試劑用量減少90%

自動(dòng)創(chuàng)建與加載標(biāo)準(zhǔn)曲線

自動(dòng)創(chuàng)建與加載陽(yáng)性產(chǎn)品對(duì)照（PPC）

與傳統(tǒng)96孔微孔板一樣，微流體系統(tǒng)能夠使您開展相同的生物化學(xué)反應(yīng)，但人工工作量更小，一致性更高，試劑消耗更少。預(yù)加載的標(biāo)準(zhǔn)品和PPC用于自動(dòng)形成標(biāo)準(zhǔn)曲線和PPC峰值，為您節(jié)省大量時(shí)間，減少移液步驟和出錯(cuò)機(jī)會(huì)。

通過(guò)引入微流體技術(shù)，您還可以降低冷藏室存儲(chǔ)量并降低實(shí)驗(yàn)室占地面積。Eclipse微孔板可以在室溫下存儲(chǔ)，因此無(wú)需在2-8℃冰箱中占用額外空間。Eclipse分析儀比典型96孔微孔板讀數(shù)器或機(jī)器人系統(tǒng)更小且更加緊湊，這樣就可以提供更多的桌面空間。Eclipse內(nèi)毒素檢測(cè)軟件還允許設(shè)置客戶端服務(wù)器，因此可以遠(yuǎn)程審查和簽署內(nèi)毒素?cái)?shù)據(jù)，最大限度減少親臨實(shí)驗(yàn)室的需要。

微生物限度

自19世紀(jì)晚期瓊脂開始被用作生長(zhǎng)培養(yǎng)基以來(lái)，微生物的生長(zhǎng)和計(jì)數(shù)基本上沒有發(fā)生變化。由于其可靠性和準(zhǔn)確性，微生物限度檢測(cè)歷來(lái)依賴瓊脂平板對(duì)制藥 用水中的微生物進(jìn)行量化。盡管采用藥典規(guī)定的微孔板計(jì)數(shù)來(lái)確定活微生物是可靠的，但其耗時(shí)耗力，通常需要至少兩名分析人員。超純制藥 用水的微生物限度檢測(cè)需要繁殖培養(yǎng)數(shù)日才能用瓊脂平板讀取。通常人工記錄結(jié)果，這為數(shù)據(jù)可靠性缺口留下了機(jī)會(huì)。由于精確的平板計(jì)數(shù)需要時(shí)間，在微生物限度結(jié)果出來(lái)之前，大多數(shù)制藥 用水在被放行時(shí)具備風(fēng)險(xiǎn)。

為了降低風(fēng)險(xiǎn)和減少微生物限度檢測(cè)的時(shí)間，快速微生物方法（RMM）正在微生物限度行業(yè)興起。與藥典平板計(jì)數(shù)相比，RMM能夠更快地提供生物學(xué)結(jié)果。RMM可以在不到一個(gè)小時(shí)內(nèi)返回結(jié)果。

通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中引入RMM，您可以通過(guò)以下方式改進(jìn)您的流程：

縮短返回結(jié)果的時(shí)間

降低污染事件的風(fēng)險(xiǎn)

在每個(gè)階段監(jiān)控流程

對(duì)水的放行更具有信心

結(jié)論

制藥 用水檢測(cè)不必如此耗時(shí)和困難。隨著實(shí)驗(yàn)室實(shí)施PAT并朝著更精簡(jiǎn)的流程發(fā)展，藥典檢測(cè)可以得到優(yōu)化和簡(jiǎn)化，而不會(huì)對(duì)法規(guī)要求造成影響。向精益實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡的重要轉(zhuǎn)變包括：采用PAT技術(shù)、減少人為因素和出錯(cuò)機(jī)會(huì)以及采用更高效的工作方法——實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、旁線檢測(cè)或在線檢測(cè)。當(dāng)采用合適的工具并提供有效的支持時(shí)，簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)室流程并轉(zhuǎn)向?qū)崟r(shí)放行檢測(cè)很容易實(shí)現(xiàn)，將為您節(jié)省大量的時(shí)間和資源。

*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年9/10月刊，作者：Briana Nunez、Hayden Skalski、Kaitlyn Vap，本文有所修改。