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  就瘋掉了 2016-12-01 21:10:48

  簡介 鹽皮質激素(mineralocorticoid)是由腎上腺皮質球狀帶細胞分泌的類固醇激素，主要生理作用是維持人體內水和電解質的平衡；水是人體的重要組成部分。人體內的水亦稱體液。在成年男性，體液占總體重的60%，成年女性占55%。其中大約40%分布在細胞內，稱為細胞內液，其余部分為細胞外液，包括血漿、淋巴、組織間液、腦脊液、胸腹腔液及關節(jié)腔液等。人體每日排出的尿液約1000-2000毫升，經(jīng)皮膚、呼吸及大便中排水約1000毫升，帶出體內產(chǎn)生的廢物；同時也要攝入相當量的水予以補充?？梢哉f，幾乎人體內所有的生命活動都在水中進行，并通過水進行新陳代謝。因此，保持體液量的衡定及細胞內、外液的交流意義十分重大。 自然界的水都不是純水，均含有不同量的可溶于水的物質。Z常見的是電解質，它是帶有正負電荷的離子(氫、鉀、鈉、鈣、鎂等陽離子，氯、磷、碳酸氫根等陰離子)及一些有機物質(蛋白質、有機酸等)，統(tǒng)稱為溶質。細胞內液的溶質以鉀離子為主，細胞外液的溶質以鈉、氯離子為主。 鹽皮質激素的主要生理作用是促進腎小管重吸收鈉而保留水，并排泄鉀。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協(xié)調，共同維持體內水、電解質的平衡。鹽皮質激素的保鈉排鉀作用也表現(xiàn)在唾液腺、汗腺及胃腸道。 在天然皮質激素中，醛固酮是作用Z強的一種鹽皮質激素。其理鹽作用是等量糖皮質激素(皮質醇)的500倍。在正常生理狀態(tài)下，由于糖皮質激素的分泌量很大，故在人體總的理鹽效應中由糖皮質激素承擔的約占45%，醛固酮也承擔45%，另一種鹽皮質激素脫氧皮質酮承擔10%。平時每日醛固酮的分泌量很少，如因某種情況引起醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應則可引起低血鉀、組織水腫、高血壓。 若鹽皮質激素分泌水平過低會導致水鈉流失和血壓降低的癥狀。 2疾病相關 鹽皮質激素與腎臟病 鹽皮質激素(mineralocorticoid，Mc)是調節(jié)機體水鹽代謝的重要一類激素，在人類中該類激素主要為醛固酮(aldosteronen，Aldo)。目前這類激素早已為人們所熟知，但其作用機制并未完全明了。近年來研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮與高血壓、臟器纖維化等病變密切相關，故有關醛固酮的多方面、多層次研究仍然方興未艾?，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道，不僅醛固酮及其受體的異?？梢鹉承┠I臟病變或高血壓，而且醛固酮可作為一個獨立的致病因素直接參與腎臟纖維化的過程。 鹽皮質激素及其受體 醛固酮主要由腎上腺皮質球狀帶合成及分泌，平均分泌量為100～200/zg/d，血漿濃度為0．1～l nmoI/L，主要在肝臟代謝排出。此外，心臟、血管等組織也能合成醛固酮，并以自分泌和(或)旁分泌的形式發(fā)揮作用，可能參與了局部病理、生理過程，如纖維化等。醛固酮合成原料為膽固醇，經(jīng)多種細胞色素P450及短鏈脫氫酶的催化作用而形成，其中Z為關鍵的限速酶為醛固酮合成酶(cYP1B2)，可催化皮質酮轉變?yōu)槿┕掏?。cYP1B2由常染色體8q21-22中cYP1B2基因編碼，該基因的轉錄受血管緊張素Ⅱ及血鉀的調節(jié)。當血中血管緊張素Ⅱ水平升高后，即與球狀帶細胞上特異性I型受體結合，激活磷脂酶c，啟動磷酸肌醇通路，使細胞內鈣離子濃度升高，通過鈣調素和鈣調素激酶激活cAMP反應元件結合蛋白，后者能與醛固酮合成酶基因啟動子中的cAMP反應元件相結合，進而促進醛固酮合成酶的基因轉錄和蛋白合成，導致醛固酮分泌增加。另外，血鉀升高也能促進細胞外鈣離子進入細胞內，通過上述細胞途徑直接促進醛固酮分泌。ACTH對醛固酮的調節(jié)作用在生理狀態(tài)下并不明顯，但應激時也能通過cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反應元件結合蛋白，促進醛固酮分泌。 醛固酮的生物作用主要由鹽皮質激素受體(mineraloc·0rticoid receptor，MR)介導。類固醇激素受體屬于核受體大家族，同類受體還包括視黃酸受體、甲狀腺素受體及維生素D受體等。它們的基本結構很相似，均包含3個功能結構域，即活化基因轉錄的N端結構域、與DNA位點結合的中間結構域以及與配體結合的c端結構域。 N端的結構在不同核受體中變化很大，同源性<15%。該區(qū)是受體磷酸化的主要部位，并含有與轉錄活化有關的結構域，稱為活化功能1區(qū)(AFl)或Taul區(qū)。N端結構域同時也是受體與其他轉錄因子相結合的部位。高度保守的DNA結合區(qū)是核受體家族的主要特征，其結構組成目前已經(jīng)清楚。該區(qū)由66～68個氨基酸組成，含有9個位置保守的半胱氨酸。其中前8個半胱氨酸分別與兩個鋅原子作用，形成兩個鋅指結構。每個結構由12～13個氨基酸組成，間隔15～1 7個氨基酸。在靠近N端的diyi個鋅指結構中，其基底部c端螺旋處含有3～4個重要的氨基酸，稱為P盒，主要參與靶基因上特異性DNA序列的識別并與之結合。另一個鋅指結構與DNA結合的特異性較差，但能增加前者與DNA結合的親和力，其基底部也含有5個氨基酸，稱為D盒，主要提供界面以便受體與其他蛋白質結合形成二聚體。c端的配體結合區(qū)也較為保守，富含疏水序列，由200～250個氨基酸組成，形成ll～12個螺旋結構，可提供與配體結合的特異性位點。其c端具有配體誘導的轉錄活化功能，稱為AFz區(qū)。另外，該結構域還參與受體的核內定位，并促進同形二聚體的形成。對于類固醇激素受體，此區(qū)也是與熱休克蛋白結合的部位。 非活化的MR主要位于胞質中，與兩分子熱休克蛋白相結合。一旦醛固酮與MR結合后，即可引起受體構型發(fā)生改變，脫去熱休克蛋白，形成二聚體，并激活核定位信號，使活化的受體配體復合物迅速轉移至核內。隨后DNA結合區(qū)暴露，鋅指頂端與靶基因上磷酸基團結合，識別特異性DNA序列并與之緊密結合，通過RNA聚合酶Ⅱ直接影響基因轉錄；或者通過與其他轉錄因子的作用，間接調節(jié)基因轉錄，進而產(chǎn)生一系列醛固酮誘導蛋白發(fā)揮作用，但是受醛固酮調控的確切基因目前知之甚少。據(jù)報道在醛固酮作用的Z初40 mln內，遠端腎單位上皮細胞中約O．5%的基因轉錄可受其影響。此外，醛固酮的部分作用還可由細胞內信號傳遞系統(tǒng)介導，引起細胞內鈣離子、cAMt，和cGMP等改變，快速影響靶細胞的功能。近來在人的單核細胞、豬的肝臟和腎臟等多個部位已發(fā)現(xiàn)有醛固酮膜結合位點，親和系數(shù)約為0．1nmol/L，可能介導了醛固酮的快速細胞作用。已有人在豬的肝臟微粒體中分離和克隆出孕酮的膜結合蛋白，這可能是diyi個類固醇激素膜受體。

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