這次小碳給大家?guī)?lái)的福利是我們新開(kāi)設(shè)的小碳微課堂——TOC分析儀系列課程，內(nèi)含TOC的檢測(cè)原理、行業(yè)應(yīng)用、儀器使用相關(guān)知識(shí)等等，都將陸續(xù)火熱上線！

#小碳微課堂#diyi期將于4月24日開(kāi)課

快來(lái)報(bào)名吧！

純水/超純水總有機(jī)碳TOC的檢測(cè)原理

時(shí)間

2020年4月24日周五

14:00-14:40

費(fèi)用

免費(fèi)

       總有機(jī)碳TOC（Total Organic Carbon）是水質(zhì)檢測(cè)中Z重要的指標(biāo)之一，它反映了水中有機(jī)碳物質(zhì)的總量，TOC值越高，表明水受到的有機(jī)物污染越多。純水/超純水中的TOC含量，對(duì)制藥、半導(dǎo)體等行業(yè)的生產(chǎn)非常重要，那么，

       ?如何測(cè)定水中的TOC呢？

       ?純水/超純水的TOC測(cè)定有哪些方法？

       ?這些方法有何不同？

       ?每種方法是否有特定的適用場(chǎng)景？

       ?Sievers^?ZL的膜電導(dǎo)檢測(cè)技術(shù)有哪些優(yōu)點(diǎn)？

       此次直播課程中，我們將向您介紹TOC檢測(cè)的基本原理以及純水/超純水TOC檢測(cè)的不同方法和應(yīng)用，并針對(duì)以上問(wèn)題作出解答。

       作為T(mén)OC分析儀系列課程的基礎(chǔ)，了解TOC的檢測(cè)原理有助于為您的應(yīng)用選擇合適的分析儀器，并在未來(lái)的儀器使用過(guò)程中，幫助您對(duì)TOC檢測(cè)結(jié)果有更深層次的理解，歡迎收看！

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簡(jiǎn)介和挑戰(zhàn) 

       制藥行業(yè)嚴(yán)重依賴于塑料包裝材料，以將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。藥品的包裝材料包括瓶子、一次性使用的袋 子（例如靜脈輸液、血液或其組分的輸液袋）、預(yù) 充式注射器等，包裝材料中可能含有多種成分（各 種聚合物和添加劑）。必須證明這些包裝材料（及 其結(jié)構(gòu)材料）不會(huì)與藥品發(fā)生反應(yīng)，從而影響藥品的適用性。 近來(lái)，USP <661>章經(jīng)過(guò)修訂，適用范圍更加全面， 能夠用于驗(yàn)證各種包裝材料和包含多種材料的包裝 系統(tǒng)。 

USP 的總有機(jī)碳（TOC）法規(guī) 

       USP 要求對(duì)純化水（Purified Water ，PW）和注射用水（Water for Injection ，WFI）進(jìn)行 TOC 測(cè)試， USP <643>章對(duì)此有完整的說(shuō)明。純化水和注射用水的 TOC 限值設(shè)定為 0.5 ppm。 

       2016 年 5 月 1 日， USP <661>總章有了重大修訂， 此章標(biāo)題重定為“塑料包裝系統(tǒng)及其結(jié)構(gòu)材料 （ PLASTIC PACKAGING SYSTEMS AND THEIR  MATERIALS OF CONSTRUCTION）”。另外，總章 的 2 個(gè)分節(jié)為：

? <661.1>塑料結(jié)構(gòu)材料（Plastic Materials of  Construction） 

? <661.2> 制 藥 用 塑 料 包 裝 系 統(tǒng) （ Plastic  Packaging Systems for Pharmaceutical Use） 

法規(guī)除了描述材料和系統(tǒng)之外，還提出了更廣泛的測(cè)試方法和技術(shù)，其中包括 TOC 測(cè)試。 

       如上所述，這是為了使用戶了解包裝系統(tǒng)和包裝本 身所使用的材料。因此，修訂的法規(guī)對(duì)行業(yè)運(yùn)營(yíng)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，目前適用于：

? 成品藥制造商 

? 塑料袋、瓶、輸液器具等的制造商包裝藥品的監(jiān)管批準(zhǔn)者負(fù)有達(dá)到本法規(guī)要求的主要職責(zé)。

USP <661>分節(jié) 

<661>有兩個(gè)分節(jié)： 

<661.1>塑料結(jié)構(gòu)材料。本節(jié)旨在確保各種材料符 合適用性。本節(jié)專(zhuān)用于各種塑料材料。 

<661.2>藥品用塑料包裝系統(tǒng)。本節(jié)旨在確保含有 一種或多種材料的整個(gè)包裝系統(tǒng)符合適用性。

661 的預(yù)期評(píng)估 

材料篩選 

? 評(píng)估可能的可萃取物和潛在的可浸出物的成分 控制條件下的萃取研究 

? 進(jìn)行Z壞情況的受控的萃?。M）研究，確定萃取物變成可能的可浸出物的程度 

產(chǎn)品評(píng)估 

? 對(duì)于將要推向市場(chǎng)的包裝/輸送系統(tǒng)中的藥品， 對(duì)已確認(rèn)的可浸出物進(jìn)行實(shí)際測(cè)量

661 的 TOC 限值

滿足 USP <661>法規(guī)的其他 TOC 要求 

進(jìn)行的 TOC 分析： 

? 應(yīng)有 0.2 ppm 檢測(cè)限 

? 應(yīng)有 0.2 - 20 ppm 線性動(dòng)態(tài)范圍

Sievers M9 TOC 分析儀與滿足 USP <661>的要求

       Sievers M9 總有機(jī)碳（TOC）分析儀提供良好的可 靠性和快速分析性能，此優(yōu)越性已經(jīng)過(guò)時(shí)間的檢驗(yàn)。 分析儀能夠?qū)?TOC 結(jié)果的報(bào)告時(shí)間縮短 50％，從 而提高了生產(chǎn)效率。 

       Sievers TOC 分析儀能夠幫助在嚴(yán)格監(jiān)管的環(huán)境下 運(yùn)營(yíng)的企業(yè)達(dá)標(biāo)，儀器的性能超過(guò)了法規(guī)和分析要 求。分析儀的線性范圍廣，對(duì)超純水樣品的低濃度 具有高靈敏度，對(duì)清潔驗(yàn)證樣品的高濃度檢測(cè)能力也很強(qiáng)。

       M9 分析儀的線性范圍為 0.03 ppb - 50 ppm，有效 地達(dá)到了 USP <661>對(duì)檢測(cè)限和動(dòng)態(tài)線性范圍的要求。所有的 Sievers TOC 分析儀都符合純化水和注 射用水的 USP <643>要求。

為了支持分析儀和 USP <661>合規(guī)性，我們提供 NIST 可追溯標(biāo)樣和 ISO Guide 34 與 ISO/IEC 17025 的認(rèn)證標(biāo)樣：

? 準(zhǔn)確度/精確度標(biāo)樣組，8 ppm (STD 770131) 

? 準(zhǔn)確度/精確度標(biāo)樣組，5 ppm (STD 99011) 

? USP <661>線性標(biāo)樣組 (STD 99012) 如有要求，我們還提供線性協(xié)議和電子表格以供參考。 

       上述標(biāo)樣，結(jié)合 Sievers 的故障調(diào)查分析報(bào)告 （Failure Analysis Report，F(xiàn)AR），提供了可追溯 性和快速“不合規(guī)（Out of Specification ，OOS）” 調(diào)查。 

       M9 分析儀有實(shí)驗(yàn)室型和便攜式兩種，便于使用。分析儀符合 USP <643>、USP <645>、USP <661>、 USP <1225>、21 CFR Part 11 等法規(guī)要求，包括國(guó)際同類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)要求。

參考文獻(xiàn) 

1.USP <661>總章 

2. USP <661.1>和<661.2>分節(jié) 

3. USP 661 簡(jiǎn)報(bào)： http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pd f/EN/meetings.pdf

挑戰(zhàn) 

很多工藝使用無(wú)機(jī)酸作為重要原料。在確定特定應(yīng)用的 適用性時(shí)，尤其是在確定該應(yīng)用對(duì)工藝和產(chǎn)品的影響時(shí)， 準(zhǔn)確評(píng)估酸的質(zhì)量是至關(guān)重要的。 

酸中的可溶性雜質(zhì)會(huì)影響生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。過(guò)量的有機(jī)污染物帶來(lái)以下問(wèn)題：

- 生產(chǎn)工藝效率低下 

- 產(chǎn)品被污染 

- 生產(chǎn)批次不合格 

- 工藝和產(chǎn)品偏差

化工行業(yè)都需要確定和控制無(wú)機(jī)酸的質(zhì)量。這些行業(yè)包 括：原料藥物（ API ， Active Pharmaceutical  Ingredient）、化肥、半導(dǎo)體加工、化學(xué)衍生物。酸用 于離子交換樹(shù)脂再生，也可以是產(chǎn)品配方的原料。

在半導(dǎo)體行業(yè)中，硫酸用于晶圓蝕刻工藝。酸的純度和 潔凈度對(duì)生產(chǎn)至關(guān)重要，這就要求硫酸供應(yīng)商對(duì)產(chǎn)品批 次進(jìn)行污染控制，以滿足工藝要求。很多行業(yè)在電鍍工 藝中使用硫酸銅。為了提高化學(xué)品的性能，生產(chǎn)商添加 有機(jī)基體的勻染劑和增白劑。了解添加劑的用量及其潛 在的分解物，有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量和工藝。

解決方案

由于有機(jī)污染物的種類(lèi)繁多，用總有機(jī)碳（TOC，Total  Organic Carbon）作為評(píng)估酸質(zhì)量的參數(shù)不失為測(cè)量樣 品雜質(zhì)的有效方法。但是，分析儀器必須具有酸基體的 化學(xué)耐受性，并能在低 pH 值下有效氧化有機(jī)碳，這樣才能得到正確的測(cè)量結(jié)果。

Sievers InnovOx ES 實(shí)驗(yàn)室型 TOC 分析儀采用超臨界水 氧化（SCWO，Supercritical Water Oxidation）技術(shù)來(lái) 測(cè)量酸溶液中的 TOC 的 ppm 和 ppb 含量。事實(shí)證明，SCWO 技術(shù)能夠?qū)α姿?、鹽酸、硝酸、硫酸進(jìn)行精 準(zhǔn) 的 TOC 定量分析。

技術(shù)

Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型分析儀采用 SCWO 技術(shù)， 將有機(jī)碳分子氧化成CO2，然后用非分散紅外 （NDIR，Non-dispersive Infrared）檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行精 確定量。在使用 SCWO 技術(shù)時(shí)，先在水的臨界點(diǎn)以上 對(duì)樣品進(jìn)行加熱和加壓。在一定條件下（375?C 和 220 巴），水成為超臨界流體，水中的有機(jī)物高度可 溶，而無(wú)機(jī)鹽不溶。這就提高了氧化效率，能夠精確 測(cè)量腐蝕性和復(fù)雜基質(zhì)中的 TOC，甚至濃酸中的 TOC。

硫酸中含有來(lái)自其自身生產(chǎn)過(guò)程的各種雜質(zhì)，包括有 機(jī)污染物。這些污染物即使含量極低，也會(huì)給要求使 用高純度原料的工藝帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是給半導(dǎo)體和電 化學(xué)沉積工藝帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了優(yōu)化工藝操作、 提供產(chǎn)量，必須對(duì)酸的質(zhì)量進(jìn)行定量分析。

硫酸（H2SO4）

在測(cè)試中，向 H2SO4 中加入不同濃度的鄰苯二甲酸氫 鉀（KHP），以此來(lái)評(píng)估 Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型 分析儀的分析硫酸中 TOC 的能力。將 96%濃度的 ACS 級(jí)硫酸稀釋到 24%，然后分別加入 0.2、0.5 和 2  ppm TOC 的 KHP，進(jìn)而證明了分析儀的分析能力。

分析在 0 - 100 ppm 范圍內(nèi)進(jìn)行，由于樣品的 pH 值 適用于 TOC 分析，故無(wú)需使用酸劑。10%過(guò)硫酸鈉氧 化劑足以分析此范圍的 TOC。

表 1 中的分析數(shù)據(jù)包括加標(biāo)濃度、測(cè)自空白 24%硫酸 溶液的 TOC、實(shí)測(cè) TOC、以及回收 TOC 的含量和百分比?；厥盏?TOC 值等于實(shí)測(cè) TOC 減去空白 TOC。

表中的數(shù)據(jù)證明了分析儀能夠定量分析濃酸溶液中的 低濃度 TOC。當(dāng) TOC 從 2 ppm 降至 0.2 ppm 時(shí)，回收率百分比就會(huì)從 偏離，這主要是因?yàn)榧訕?biāo)濃度（200 ppb）接近空白濃度（180 ppb）。在這種低濃 度下，空白濃度或儀器基線的波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的波動(dòng)。

表 1：在 24% H2SO4中的 TOC 分析

第二項(xiàng)測(cè)試分析了各種濃度硫酸的 TOC 回收率。將 1  ppm TOC 的 KHP 分別加到 1、5、10 和 24%的 H2SO4中， 測(cè)量數(shù)據(jù)如表 2 所示?；厥盏?TOC 值等于實(shí)測(cè) TOC 減 去空白 TOC。

表 2：1 - 24% H2SO4的 KHP 回收率

5 - 24% H2SO4的 1 ppm TOC 回收率非常好， 但 1%  H2SO4的 TOC 回收率就偏離了 45%。 當(dāng) TOC 濃度接近 空白 TOC 濃度時(shí)，空白測(cè)量值的波動(dòng)會(huì)顯著影響到計(jì) 算的 TOC 結(jié)果。

測(cè)試還評(píng)估了 Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型分析儀分析 24% ACS 級(jí)硫酸中 0.1 - 0.5 ppm 范圍 TOC 的能力。分 別將 100、200、300 ppb KHP 加到 ACS 級(jí)硫酸中，測(cè) 量結(jié)果如表 3 所示。

表 3：24% H2SO4的低于 500 ppb 的 KHP 回收率

測(cè)量結(jié)果顯示了預(yù)期的增長(zhǎng)趨勢(shì)。100 ppb 加標(biāo)顯示 了 50 ppb 的增長(zhǎng)，200 ppb 加標(biāo)顯示了 120 ppb 的增 長(zhǎng)，300 ppb 加標(biāo)顯示了 230 ppb 的增長(zhǎng)。顯然，分 析儀能夠檢測(cè)出 410 ppb 基線上的 50 ppb 的增長(zhǎng)， 這表明分析儀的靈敏度完全適用于分析如此低的濃度。 對(duì)硫酸進(jìn)行高靈敏度分析的限制因素是基體中的基線 TOC。同任何其它分析一樣，基線值附近的結(jié)果容易 變化。人們都知道，H2SO4的純度低于同樣濃度的其 它無(wú)機(jī)酸（如 HCl、HNO3等）的純度，因此不難預(yù)料， 純品 H2SO4中含有一定量的有機(jī)雜質(zhì)。

結(jié)論 

Sievers InnovOx 實(shí)驗(yàn)室型分析儀能夠精 準(zhǔn)地測(cè)量出濃度Z 高為 24%的硫酸中的 TOC。 Z 高 2 ppm KHP 的 實(shí)測(cè)回收率具有出色的精確性和準(zhǔn)確性?？瞻诇y(cè)量值 的大小和穩(wěn)定性是對(duì) H2SO4進(jìn)行高靈敏度 TOC 分析的 限制因素。分析儀的靈敏度（檢測(cè)限 LOD = 水中的 50 ppb）足以區(qū)分 100、200 和 300 ppb TOC。分析儀 在整個(gè)測(cè)試過(guò)程中表現(xiàn)出極 佳的耐用性，且能耐受 H2SO4基質(zhì)，無(wú)降解跡象。

       隨著食品中重金屬超標(biāo)案例的增多，人們對(duì)于食品中重金屬檢測(cè)的關(guān)注度越來(lái)越高，這對(duì)食品中重金屬的檢測(cè)提出了更高的要求。實(shí)際上，食品檢測(cè)所得到的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確與否和檢測(cè)中使用的檢測(cè)方法、使用的儀器以及使用的試劑、稱裝試劑的器皿等都有著密不可分的關(guān)系，其中檢測(cè)時(shí)使用的試劑、稱裝試劑的器皿是在檢測(cè)中Z容易被忽略的因素，今天金索坤和大家分享一下在使用原子熒光光度計(jì)檢測(cè)砷、汞等重金屬元素時(shí)，使用的試劑和器皿對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生的影響。

       首先是檢測(cè)中使用的試劑：有一些實(shí)驗(yàn)操作人員會(huì)認(rèn)為，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中已經(jīng)扣除了空白值，所以試劑底值對(duì)檢測(cè)結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生影響。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我們可以設(shè)想一下，如果空白的熒光強(qiáng)度100，漂移為5%，那么5個(gè)熒光強(qiáng)度的差值對(duì)測(cè)設(shè)的結(jié)果影響的確不是很大，但如果空白的熒光強(qiáng)度為1000，那么就會(huì)有50個(gè)熒光強(qiáng)度的差值，如果樣品正好也是50個(gè)熒光強(qiáng)度，那么就會(huì)對(duì)測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生很大的影響。值得注意的是，不同廠家生產(chǎn)的試劑是不同的，同一廠家不同批號(hào)的試劑也會(huì)有差異，甚至于同一廠家生產(chǎn)的相同批號(hào)的試劑也會(huì)因?yàn)椴煌脑噭┢慷煌?。所以就需要通過(guò)空白試驗(yàn)來(lái)減少試劑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

       另外，檢測(cè)過(guò)程中使用到的器皿也可能對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生影響。所以器皿在使用前需要用酸浸泡。Z好直接將酸倒入器皿進(jìn)行浸泡，而不是直接將器皿浸泡在酸缸中，因?yàn)樗岣滓部赡鼙晃廴?。配制?biāo)準(zhǔn)溶液的時(shí)候加入重鉻酸鉀可以減少器皿對(duì)汞的吸附。另外，實(shí)驗(yàn)證明與玻璃器皿相比，塑料器皿對(duì)汞的吸附性更小。

       當(dāng)然，除了檢測(cè)時(shí)使用的試劑、稱裝試劑的器皿之外，檢測(cè)中使用的檢測(cè)方法、使用的儀器對(duì)檢測(cè)結(jié)果同樣也有很大影響。原子熒光光度計(jì)作為檢測(cè)砷、汞等重金屬元素的主要儀器，在食品檢測(cè)中發(fā)揮很大作用。北京金索坤技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司作為原子熒光技術(shù)的領(lǐng)跑者，經(jīng)過(guò)三十多年的研究，傾心打造出檢測(cè)元素多、測(cè)試速度快、技術(shù)指標(biāo)好、安裝省事操作省心節(jié)約耗材的新一代原子熒光光度計(jì)，提高食品中重金屬檢測(cè)的準(zhǔn)確性。相信有了先進(jìn)的檢測(cè)儀器再加上對(duì)檢測(cè)細(xì)節(jié)足夠關(guān)注一定能很好地完成檢測(cè)任務(wù).

金索坤新SK-盛析 原子熒光光度計(jì)產(chǎn)品特色

1. 增加快速建立標(biāo)準(zhǔn)曲線功能，簡(jiǎn)化操作，提高測(cè)試效率。

2. 無(wú)需動(dòng)力，自動(dòng)排廢，提高反應(yīng)穩(wěn)定性，精簡(jiǎn)裝置。

3. 電路上增加分道信號(hào)控制模塊，可保證雙道同測(cè)砷銻及砷汞同測(cè)時(shí)，效果更佳。

4. 氬氣流量采用進(jìn)口質(zhì)量流量計(jì)的數(shù)字控制方式，提高儀器在長(zhǎng)時(shí)間工作下的穩(wěn)定性。

金索坤SK-盛析 原子熒光光度計(jì)

（來(lái)源：北京金索坤技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司）

       按照歐洲藥典(EP 2.2.44)與美國(guó)藥典 (USP 643), 制YY水中TOC的濃度應(yīng)≤ 0.1 mg/l ，用于TOC分析的儀器的檢出限應(yīng)為0.05 mg/l 或更低。
       檢測(cè)的強(qiáng)制性限制遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了acquray TOC。圖1顯示的是使用acqurayTOC分析的0.05 mg/l TOC標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰值，與基線明顯不同，與TOC濃度為0.03 mg/l的純水相比，峰值面積更高。兩種樣品的TIC濃度相同，達(dá)到了要求的重現(xiàn)性。注射量為10毫升，可用40毫升的小瓶進(jìn)行三次重復(fù)分析。使用acquray TOC可以獲得更高的注射量，Z高可達(dá)40毫升，這將進(jìn)一步改善由于碳量差異較大而導(dǎo)致的低濃度分離。

圖1. 分析含30ppb TOC 的純水與含50ppb TOC的標(biāo)液， TOC與TIC顯示在同一譜圖中

       采用五種標(biāo)準(zhǔn)溶液對(duì)acquray TOC進(jìn)行校準(zhǔn)， TOC濃度范圍為0.05mg/至0.09 mg/l。 標(biāo)液的線性和重現(xiàn)性均良好(見(jiàn)圖1和表1)。根據(jù)校準(zhǔn)報(bào)告，可以計(jì)算出檢測(cè)限為2ppb。

表 1.采用acquray TOC分析TOC含量為50-90ppb的標(biāo)液的結(jié)果

圖 2. 0.05 mg/l 至0.09 mg/l的5點(diǎn)校準(zhǔn)

       在樣品制備之前，對(duì)玻璃器皿進(jìn)行消毒，并進(jìn)行非常精確的操作是非常重要的，以達(dá)到穩(wěn)定可靠的結(jié)果。此外，所有潛在的污染都必須避免。使用過(guò)硫酸鹽作為氧化劑是可以避免的，因?yàn)閺?qiáng)紫外線燈的功率足以氧化如此低的碳量。另外，酸化還應(yīng)使用痕量分析用的磷酸(純度≥99.999%)。

結(jié)論

       結(jié)果表明， acquary TOC適合分析低ppb級(jí)的碳。因此，acquray TOC 分析儀是實(shí)驗(yàn)室分析超低碳濃度的樣品的li想選擇。