#01 退火工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)：

依據(jù)預(yù)凍過程和退火的原理可知，退火涉及三個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù):退火溫度，退火維持時(shí)間，退火后降溫時(shí)間。

根據(jù)熱力學(xué)原理，退火溫度應(yīng)高于最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’，因?yàn)橹挥懈哂诖藴囟葧r(shí)，已固化的非晶相才會(huì)回復(fù)成溶液狀態(tài)，促進(jìn)非晶態(tài)溶液中的水和其他物質(zhì)重新結(jié)晶。有的文獻(xiàn)認(rèn)為應(yīng)小于或等于共熔溫度，因?yàn)樵诖藴囟炔鸥欣谥亟Y(jié)晶，而有的重結(jié)晶現(xiàn)象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。

甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線

退火維持時(shí)間，應(yīng)該由溶質(zhì)的結(jié)晶性質(zhì)，退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定，因此目前還沒有合適的數(shù)學(xué)模型。

#02 退火的意義：

退火能夠促進(jìn)結(jié)晶增長(zhǎng)，擴(kuò)大升華孔道，減小升華阻力，縮短凍干時(shí)間，并且容易獲得優(yōu)雅的外觀。有實(shí)驗(yàn)研究表明，2%甘露醇凍干后的橫截面，在-3℃退火4小時(shí)后，孔徑由原來90μm變成了120m孔，初次干燥時(shí)間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預(yù)凍速率凍干后粉餅區(qū)別)

初次凍結(jié)過程由于成核溫度的差異產(chǎn)生不同的晶粒形態(tài)和大小，從而使升華干燥不均勻，退火過程中的重結(jié)晶可減小這種差異，使產(chǎn)品更加均一。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中可結(jié)晶物，提高非晶相Tg’，如甘氨酸和蔗糖(1:1）配方在-20°℃下退火，可使甘氨酸結(jié)晶析出，產(chǎn)品的Tg’由-44℃升高至-33℃，而且充足的結(jié)晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進(jìn)行初次干燥，依然能維持良好的外觀，這樣就能大大提高允許的干燥溫度，縮短凍干周期。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中的水分，使其重結(jié)晶，而使解析干燥變得容易。同時(shí)使凍干粉Tg升高，從而提高穩(wěn)定性。但是需要注意的是，退火過程會(huì)造成冷凍濃縮液相分離，濃縮液中蛋白質(zhì)在固液界面處可能發(fā)生變性。

總結(jié)

應(yīng)用QbD的理念，在設(shè)計(jì)凍干工藝過程中，預(yù)凍階段是否退火及退火工藝參數(shù)的是必須要考慮的內(nèi)容，可以通過溶質(zhì)的性質(zhì)，裝填體積等信息及DSC熱分析，電鏡掃描等檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合考慮。一個(gè)經(jīng)過良好設(shè)計(jì)的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期，而且能夠提高凍干粉的穩(wěn)定性。

四環(huán)凍干機(jī)

四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學(xué)儀器廠有 限公司技術(shù)研發(fā)和管理負(fù)責(zé)人擔(dān)任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設(shè)備及解 決方案的服務(wù)供應(yīng)商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務(wù)理念，個(gè)性服務(wù)、創(chuàng)新設(shè)計(jì)、高效處理、可靠保障，可根據(jù)用戶需求提供 和設(shè)計(jì)單個(gè)或多個(gè)符合 GMP 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的凍干設(shè)備配套系統(tǒng)，如負(fù)壓和無菌隔 離器、自動(dòng)進(jìn)出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 

我們以共贏發(fā)展為本，技術(shù)服務(wù)為根，在臻于完善中與眾不同，在持續(xù)發(fā) 展中追求卓越。

前言

冷凍干燥工藝三個(gè)步驟：

預(yù)凍

—次干燥

二次干燥

其中預(yù)凍階段除了將液體凍結(jié)為固體，還有將溶質(zhì)與溶液通過相變進(jìn)行分離的作用，因此一個(gè)好的預(yù)凍工藝不僅決定了后續(xù)步驟中干燥的效率，也會(huì)影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如：產(chǎn)品的水分，復(fù)溶速率等）。而在預(yù)凍工藝的設(shè)計(jì)中，退火是優(yōu)化凍干工藝非常重要的一個(gè)手段。

預(yù)凍過程介紹

在退火程序開始前，溶液已經(jīng)經(jīng)歷了一次預(yù)凍過程被凍結(jié)成固體，此時(shí)固體的組成對(duì)研究退火工藝至關(guān)重要?？梢酝ㄟ^二元相圖進(jìn)行簡(jiǎn)要的描述預(yù)凍過程。

階段一：

(A→B→C→D)溶液從室溫A開始降溫，到達(dá)冰點(diǎn)B，由于無晶核存在，不發(fā)生結(jié)晶，從而形成過冷溶液，當(dāng)?shù)竭_(dá)C點(diǎn)時(shí)，形成晶核，發(fā)生結(jié)晶，整個(gè)溶液溫度會(huì)回到冰點(diǎn)D點(diǎn)讓水繼續(xù)結(jié)晶。

階段二：

(D→Te)隨著水結(jié)晶增多，未凍結(jié)相溶質(zhì)濃度增大，當(dāng)?shù)竭_(dá)共晶點(diǎn)Te時(shí)，理論上會(huì)形成共晶體，但是實(shí)際上會(huì)有部分溶液無法形成共晶（根據(jù)溶質(zhì)性質(zhì)，形成共晶的比例會(huì)不同)

階段三：

(Te→E→Tg’）非晶態(tài)溶液繼續(xù)降溫形成過飽和溶液，最終在Tg’點(diǎn)完全固化，形成玻璃體，同時(shí)玻璃體中也會(huì)包含部分未來得及結(jié)晶的水分子即結(jié)合水。

階段四:

(Tg’→F）進(jìn)一步降溫，這時(shí)結(jié)晶相和非晶相比例不會(huì)改變，此時(shí)形成了一個(gè)即有水的冰晶，共晶體，玻璃體的混合物。

以上的四個(gè)階段都是理想的狀況，而實(shí)際的預(yù)凍過程會(huì)更加復(fù)雜，預(yù)凍速率的加快會(huì)加重這種復(fù)雜程度，首先有部分水分子沒有來得及按照理想狀況形成晶格，而被包裹進(jìn)非晶相溶液中；其次結(jié)晶快速生長(zhǎng)會(huì)將非均相溶液分散隔絕開，不同區(qū)域內(nèi)溶質(zhì)濃度、性質(zhì)區(qū)別也很大，如表面富集現(xiàn)象。

退火的原理

退火程序是將已凍結(jié)樣品由溫度F點(diǎn)升高到一定溫度維持，再降低到F點(diǎn)凍結(jié)的過程。

從動(dòng)力學(xué)角度來看，退火過程遵循吉布斯-居里-烏洛普的表面能理論：晶體的平衡形狀應(yīng)該是使晶體單位體積具有最小的總表面積自由能，簡(jiǎn)單來說就是表面積；體積比值趨向于最小化，即小的體積變成大體積，片狀變成球狀或圓柱狀。

從熱力學(xué)角度來看，退火過程中存在兩個(gè)變化，非晶態(tài)物質(zhì)在高于Tg’時(shí)粘度會(huì)隨溫度升高而降低，從而發(fā)生流動(dòng)、聚合；晶態(tài)的物質(zhì)，小的冰晶分子會(huì)向大的冰晶遷移。

四環(huán)凍干機(jī)

四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學(xué)儀器廠有 限公司技術(shù)研發(fā)和管理負(fù)責(zé)人擔(dān)任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設(shè)備及解 決方案的服務(wù)供應(yīng)商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務(wù)理念，個(gè)性服務(wù)、創(chuàng)新設(shè)計(jì)、高效處理、可靠保障，可根據(jù)用戶需求提供 和設(shè)計(jì)單個(gè)或多個(gè)符合 GMP 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的凍干設(shè)備配套系統(tǒng)，如負(fù)壓和無菌隔 離器、自動(dòng)進(jìn)出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 

我們以共贏發(fā)展為本，技術(shù)服務(wù)為根，在臻于完善中與眾不同，在持續(xù)發(fā) 展中追求卓越。

噴霧干燥是系統(tǒng)化技術(shù)應(yīng)用于物料干燥的一種方法。于干燥室中將稀料經(jīng)霧化后，在與熱空氣的接觸中，水分迅速汽化，即得到干燥產(chǎn)品。該法能直接使溶液、乳濁液干燥成粉狀或顆粒狀制品，可省去蒸發(fā)、粉碎等工序。
優(yōu)點(diǎn)1.干燥過程非常迅速。
2.可直接干燥成粉末。
3.易改變干燥條件，調(diào)整產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
4由于瞬間蒸發(fā)，設(shè)備材料選擇要求不嚴(yán)格。
5.干燥室有一定負(fù)壓，保證了生產(chǎn)中的衛(wèi)生條件，避免粉塵在車間內(nèi)飛揚(yáng)，提高產(chǎn)品純度。
6.生產(chǎn)效率高，操作人員少。
7.生產(chǎn)能力大，產(chǎn)品質(zhì)量高。每小時(shí)噴霧量可達(dá)幾百噸，是干燥器處理量較大者之一。
8.噴霧干燥機(jī)調(diào)節(jié)方便，可以在較大范圍內(nèi)改變操作條件以控制產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)，如粒度分布、濕含量、 生物活性、溶解性、色、香、味等。
缺點(diǎn)1.設(shè)備較復(fù)雜，占地面積大，一次投資大。
2.霧化器，粉末回收裝置價(jià)格較高。
3.需要空氣量多，增加鼓風(fēng)機(jī)的電能消耗與回收裝置的容量。
4.熱效率不高，熱消耗大。