新冠疫情爆發(fā)后，mRNA相關(guān)技術(shù)獲得了快速突破，多款mRNA新冠疫苗上市并展現(xiàn)出了相較于其他傳統(tǒng)疫苗更高的保護率，使其逐漸成為研究寵兒。在mRNA疫苗中，一個核心要素就是構(gòu)建一個mRNA的遞送載體，而目前多通過脂質(zhì)納米粒（Lipidnanoparticle，LNP）來達到這一目的。

而LNP之所以可以作為遞送mRNA的首要載體，首要原因就是得益于構(gòu)建LNP時所使用的陽離子磷脂或可電離磷脂。因為在組裝過程下，陽離子磷脂或可電離磷脂中帶正電的頭部基團可以與帶負電的RNA磷酸骨干相互作用，通過靜電吸附達到包載的目的。那么各種不同的陽離子磷脂其結(jié)構(gòu)上又有什么相似和不同之處呢，今天小編就帶大家了解一下。

早在1987年，研究者們就合成出了一種用于體外基因遞送的陽離子磷脂DOTMA，用其制成的脂質(zhì)體遞送質(zhì)粒DNA，包封率可達將近100%。后續(xù)大家熟悉的Lipofection體外轉(zhuǎn)染試劑就是在此基礎(chǔ)上構(gòu)建的。圖1中即為DOTMA的組成結(jié)構(gòu)，可以看到其主要是由一個陽離子或可電離的頭部基團、連接基團及疏水尾部組成。而且我們也可以根據(jù)3個組成基團的不同來區(qū)分不同的陽離子磷脂衍生物。

圖1. 陽離子磷脂DOTMA的化學結(jié)構(gòu)和相關(guān)磷脂衍生物的結(jié)構(gòu)組成

首先，不同的疏水尾部結(jié)構(gòu)可以影響磷脂的pKa值、親脂性、相轉(zhuǎn)變溫度等，膽固醇衍生物或碳氫化合物鏈，甚至生育酚衍生物都可以作為脂類的疏水部分。烴尾一般在8~18個碳單元之間，可具有不同的不飽和度，同時沒有對稱性的要求。而且在某些配方中加入不飽和脂肪酸作為脂尾可以提高輸送效率，這可能是由于它們的轉(zhuǎn)變溫度較低以及它們對提高膜流動性的影響。而常用的連接基團包括醚和酯、磷酸鹽或膦酸酯連接基團、甘油型基團或多肽。氨基甲酸酯和酰胺也經(jīng)常被用作連接基團，因為它們都是化學穩(wěn)定和可生物降解的。酯和醚是化學穩(wěn)定的可選連接基團。連接基團是可調(diào)節(jié)的，因為它們足夠穩(wěn)定，具有較高的循環(huán)穩(wěn)定性，但可以在目標位點迅速降解，以促進RNA有效載荷的釋放。而最主要的頭部基團則可以是季銨鹽、胍基、咪唑鎓鹽、吡啶鹽等結(jié)構(gòu)組成的陽離子磷脂，或是由伯胺和仲胺磷脂、叔胺基磷脂等組成的可電離磷脂，亦或是可由陽離子和陰離子基團共價連接組成的兩性離子脂質(zhì)。

隨著研究的不斷發(fā)展，越來越多的陽離子磷脂或可電離磷脂不斷涌現(xiàn)，不斷改善其在RNA遞送上的各種問題，未來隨著mRNA疫苗等相關(guān)技術(shù)的進一步普及，相信也會有更多的磷脂種類供研究者們選擇。

參考文獻：

1. Felgner, P. L., et al. Lipofection: a Highly Efficient, Lipid-Mediated DNA-Transfection Procedure. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1987, 84, 7413?7417.

2. Yuebao Zhang., et al. Lipids and Lipid Derivatives for RNA Delivery. Chem. Rev. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00244

3. Mahato, R. I. Water Insoluble and Soluble Lipids for Gene Delivery. Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 699?712.

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在許多情況下，膠體的穩(wěn)定性取決于粒子之間的靜電斥力。粒子界面上的離子基團起主要作用。也許是斥力為零，范德華引力導(dǎo)致的凝聚和隨后的粒子與液相的分離？通過粒子界面的化學修飾，可以控制其斥力。環(huán)境條件如pH值，電導(dǎo)率，聚合物的存在等必須加以考慮。在這些體系中，可以通過排斥勢的大小和粒徑分布來預(yù)測不穩(wěn)定性。為了優(yōu)化穩(wěn)定性和分散性，需要做大量的配方研究。Stabino II對于穩(wěn)定性研究者來說是一個非常有效的助手。在水資源的循環(huán)利用中，這種分散體的失穩(wěn)是由絮凝和破乳引起的。它是通過使離子電荷接近于零來實現(xiàn)的。利用Stabino II可以很容易地控制絮凝劑的投加量。

本篇測試報告的ZD是金屬氧化物的電荷控制。