對(duì)藥物合成來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)的控制至關(guān)重要。Z近，監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議將連續(xù)生產(chǎn)（包括連續(xù)流合成）應(yīng)用于制藥生產(chǎn)。

       從有機(jī)合成的角度來(lái)看，連續(xù)流合成有三個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

       1）溫度精確，由于換熱效率高，可以控制和減少熱點(diǎn)的生成；

       2）使用微反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)快速混合且沒(méi)有反混，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；

       3）通過(guò)設(shè)置反應(yīng)器的流量和內(nèi)部體積，可以嚴(yán)格控制停留時(shí)間。

       這些優(yōu)點(diǎn)有助于提高藥物的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

       工藝分析

       來(lái)自日本鹽野義制藥株式會(huì)社的Masahiro Hosoya等人報(bào)道了一種成功使用連續(xù)流進(jìn)行化學(xué)合成，控制雜質(zhì)生成的案例。

圖1：醛和格氏試劑加成反應(yīng)

       Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏試劑加成反應(yīng)時(shí)，在使用傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中意外地獲得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副產(chǎn)物。

       2a為所需產(chǎn)物，3a為釜式開(kāi)發(fā)中Z主要的雜質(zhì)且量較大。在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中，可以通過(guò)低溫來(lái)降低雜質(zhì)的含量，但是低溫設(shè)備來(lái)降溫的利用率有限而且成本較高。另外，也可以通過(guò)在室溫下進(jìn)行快速滴加，但是184Kj/mol的強(qiáng)放熱反應(yīng)會(huì)讓過(guò)程難于控制且放大變得極其困難。因此作者嘗試使用連續(xù)流來(lái)解決此難題。

       我們先來(lái)看看該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理：

圖2：醛和格氏試劑加成反應(yīng)雜質(zhì)生成的機(jī)理

       副產(chǎn)物的生成機(jī)制表明，它是由原料和目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽之間的反應(yīng)引起的。

       GX的傳質(zhì)讓反應(yīng)物可以快速混合，縮短原料與目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽共存的時(shí)間jing準(zhǔn)地控制反應(yīng)時(shí)間都有利于控制副產(chǎn)物。作者嘗試了連續(xù)流技術(shù)，結(jié)果顯示，在非常溫和的條件下，連續(xù)流合成對(duì)副產(chǎn)物有著強(qiáng)烈YZ，并且過(guò)程更加穩(wěn)定。

       連續(xù)流合成實(shí)驗(yàn)

       作者使用管式反應(yīng)器進(jìn)行嘗試，通過(guò)調(diào)整流速改變反應(yīng)的停留時(shí)間來(lái)觀察反應(yīng)的情況，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率超過(guò)90%且雜質(zhì)3a含量?jī)H有0.1%。

       隨后作者嘗試了不同的盤管型號(hào)和溫度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。

圖3. 連續(xù)流合成示意圖

圖4：連續(xù)合成深入研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果

       Z后，為了驗(yàn)證連續(xù)合成的可靠性，作者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行測(cè)試：

圖5：連續(xù)合成長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行測(cè)試

       6小時(shí)的運(yùn)行結(jié)果顯示，使用連續(xù)流進(jìn)行合成，雜質(zhì)可以控制在0.5%以下，產(chǎn)品的品質(zhì)非常穩(wěn)定。

       實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

       ·使用連續(xù)合成，雜質(zhì)3a的含量穩(wěn)定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98%

       ·連續(xù)合成工藝過(guò)程穩(wěn)定、產(chǎn)品可靠，工藝過(guò)程易于放大

       ·此工藝可廣泛應(yīng)用于其他格氏試劑和芳香醛的加成反應(yīng)來(lái)提高收率，尤其適用于減少原料和產(chǎn)品反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)的含量。

       參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., ? DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 ? Publication Date (Web): 11 Feb 2020

背景介紹

巴西Federal University of Sa?o Carlos化學(xué)系的教授，在最近一期Organic Letters 上發(fā)表了一篇文章，介紹了一種新穎的芬 太尼合成方法。

芬太 尼是世界范圍內(nèi)最常用的，用于術(shù)中鎮(zhèn)痛的阿 片類藥物之一。芬太 尼具有比目前流行的嗎 啡和哌替啶更好的鎮(zhèn)痛作用。

傳統(tǒng)芬太 尼合成過(guò)程，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、步驟多，還需要昂貴的還原劑、保護(hù)基團(tuán)和鹵代溶劑的使用等缺點(diǎn)。

圖1. 芬太 尼連續(xù)合成示意圖

作者設(shè)計(jì)了一種光催化連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的合成路線。該連續(xù)流工藝具有快速、經(jīng)濟(jì)、安全和可擴(kuò)展性，并可應(yīng)用于一類具有高需求的活性藥物成分(API) 的合成。

研究過(guò)程

1.釜式工藝研究

圖2. 第 一步光合化學(xué)反應(yīng)合成中間7

   釜式工藝條件篩選發(fā)現(xiàn)：

• 較高用量的抗壞血酸(AscH2)和較稀反應(yīng)液濃度，有助于提高轉(zhuǎn)化率；

• 溶劑甲醇和2eq.的AscH2的條件下，獲得了最高的GC – MS收率（85%）；

• 其他溶劑，如DMF:H2O, DMSO, THF和H2O的反應(yīng)結(jié)果都不理想。

2.第 一步光催化連續(xù)工藝研究

作者將第 一步光催化反應(yīng)轉(zhuǎn)換為連續(xù)流模式。在不同停留時(shí)間和光強(qiáng)下，對(duì)持液體積為30mL的450nm LED藍(lán)光反應(yīng)器進(jìn)行了兩種強(qiáng)度的測(cè)試。

圖3. 第 一步光催化連續(xù)工藝流程圖

表1. 第 一步光催化連續(xù)工藝條件篩選

a：第 一步連續(xù)流光合成反應(yīng)條件篩選結(jié)果。反應(yīng)在34°C（帶夾套控溫PFA盤管反應(yīng)器）下進(jìn)行，以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、4-哌啶酮(5)（0.25mmol）、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)3]Cl2·6H2O (1 mol %)在脫氣甲醇(1mL)中，得到0.208 M濃度5的溶液(1.2mL)

b：以正十二烷為內(nèi)標(biāo)，定量GC - MS計(jì)算產(chǎn)率

c：分離收率

d：反應(yīng)在50°C下進(jìn)行

e：反應(yīng)在10°C下進(jìn)行

綜合反應(yīng)收率和生產(chǎn)效率，作者選擇了表1 entry 5, 作為相對(duì)最佳條件，并進(jìn)行了放大研究，展現(xiàn)了極好的重復(fù)性（57 - 60%的產(chǎn)率）。

3. 第二步光催化連續(xù)工藝研究

對(duì)于第二步光催化反應(yīng)，作者使用了與第 一步相同的優(yōu)化連續(xù)條件。用N-苯乙基保護(hù)的哌啶酮(7)作為親電試劑，苯胺(8)作為親核試劑形成亞胺中間體。

圖4. 第二步光催化連續(xù)工藝流程圖

表2. 第二步光催化連續(xù)工藝條件篩選

a：第二步連續(xù)流光合成反應(yīng)。以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、N-苯乙基保護(hù)的哌啶酮 (7) （0.25mmol）、苯胺(8)（1.2eq.）和[Ru(bpy)3]Cl2·H2O （1mol %）在脫氣甲醇(1mL)中反應(yīng)25℃，得到0.208M濃度7的溶液。b：分離收率

在0.083mL/min的流速下，使用2.0g （9.8mmol）的7進(jìn)行工藝強(qiáng)化，以分離收率84%，得到產(chǎn)物9（2.3g量級(jí),約7小時(shí)）。

4.兩步光催化反應(yīng)串聯(lián)

作者設(shè)計(jì)了一種將兩步光催化反應(yīng)連接起來(lái)，并避免中間產(chǎn)物7提純的系統(tǒng)裝置。

使用方案5中給出的設(shè)置以0.167mL/min流速，進(jìn)行第 一步光催化反應(yīng)，并對(duì)這步反應(yīng)液（中間體7）進(jìn)行收集。同時(shí)，將其與苯胺8以0.083mL/min的總流速，進(jìn)入第二個(gè)光照反應(yīng)器中

圖5. 兩步光催化反應(yīng)串聯(lián)示意圖

最終流出的反應(yīng)液的GC - MS分析表明，中間體7幾乎被完全消耗，產(chǎn)物9的總GC - MS產(chǎn)率為52%，兩步光反應(yīng)總分離產(chǎn)率為42% （0.3 g反應(yīng)量級(jí)）。

兩個(gè)光催化步驟的串聯(lián)，消除了一個(gè)純化步驟，并最大限度地減少了廢物的產(chǎn)生。

二、實(shí)驗(yàn)總結(jié)

1. 兩個(gè)連續(xù)光催化步驟的串聯(lián)，消除了一個(gè)純化步驟，并最大限度地減少了廢物的產(chǎn)生；

2. 新方法降低了反應(yīng)溫度并縮短了反應(yīng)時(shí)間；

3. 該方法可用于相關(guān)API藥物分子的批量連續(xù)制造；

4. 藥物新合成方法對(duì)原料藥文獻(xiàn)和制藥工業(yè)有很大的實(shí)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：Org. Lett. 2022, 24, 8331 ?8336