對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)環(huán)保安全、工藝升級(jí)、節(jié)能增效、差異化競(jìng)爭(zhēng)是不變的主題。

       連續(xù)流工藝在制YF面有廣泛的應(yīng)用，具有好的經(jīng)濟(jì)性，安全，穩(wěn)定等多種優(yōu)點(diǎn)。另外，整個(gè)流程是自動(dòng)化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對(duì)于追溯性和品質(zhì)控制的要求，所以這項(xiàng)技術(shù)也一直受到FDA的極力推薦。制藥企業(yè)正在加大投資力度，進(jìn)行連續(xù)流工藝的研發(fā)。

      下文是有關(guān)連續(xù)流氧化合成瑞舒伐他汀側(cè)鏈一項(xiàng)ZL，ZL主要陳述了應(yīng)用康寧連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)在瑞舒伐他汀側(cè)鏈合成中帶來(lái)的巨大優(yōu)勢(shì)。

1 技術(shù)背景

瑞舒伐他汀結(jié)構(gòu)式

他汀的合成研究一直受到醫(yī)藥行業(yè)重視

他汀類藥物作為一類重要的血脂調(diào)節(jié)藥而被廣泛應(yīng)用于臨床，目前常用品種較多。

瑞舒伐他汀是一種選擇性 3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔 酶 A（HMG-CoA）還原酶YZ劑，通過(guò)YZ HMG-CoA 還原酶，減少肝細(xì)胞合成及儲(chǔ)存膽固醇，從而降低血中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。與其他他汀 類藥物相比，其對(duì)肝臟 HMG-CoA 還原酶選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性 YZ作用更強(qiáng)，因而具有更強(qiáng)大的調(diào)脂作用 。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年ZG公立YL機(jī)構(gòu)瑞舒伐他汀鈣片終端銷售額達(dá)到50.2億元。

      目前，因?yàn)閺V闊的市場(chǎng)前景和競(jìng)爭(zhēng)格局的快速演化，瑞舒伐他汀已漸成為仿制藥的明星品種。申請(qǐng)的企業(yè)數(shù)量也在增加中，如何降低成本，提GX率成為在如此激烈競(jìng)爭(zhēng)中勝利獲得訂單的關(guān)鍵。

合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體D7

 (4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯（以下簡(jiǎn)稱D7），是合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。以 中間體(4R-Cis)-6-羥甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(以下簡(jiǎn)稱D6)為原料，合成D7的傳統(tǒng)方法根據(jù)反應(yīng)試劑的不同有：

● Swern氧化法；

● 三氯異氰尿酸氧化法；

● 吡啶-三氧化硫氧化法；

● N - 甲基嗎啉- N 氧化物氧化法；

● 氧氣氧化法等。

      上述合成D7的方法，存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)條件要求高、不能連續(xù)生產(chǎn)、成本高等缺點(diǎn)，生產(chǎn)能力有限。

2 連續(xù)流法制備舒伐他汀側(cè)鏈

方法簡(jiǎn)介

產(chǎn)率提高  降低成本  安全性高

近期的一篇ZL（CN 111471034 A）公開(kāi)了一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法，在微通道反應(yīng)器中以次氯酸鈉氧化化合物D6合成化合物D7。

工藝流程圖：

反應(yīng)過(guò)程

1）. 按照下表中的流速，用進(jìn)料泵將三股物料輸送至微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，在0.1~0.3MPa壓力下，控制溫度5-10攝氏度，反應(yīng)停留時(shí)間時(shí)間為10s，反應(yīng)后的物料通入攪拌狀態(tài)下的硫代硫酸鈉溶液中進(jìn)行淬滅。

2）. 將淬滅反應(yīng)后的混合溶液進(jìn)行分液，二氯甲烷提取，水洗及減壓濃縮有機(jī)相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯D7油狀產(chǎn)物，收率為93 .5％，氣相色譜測(cè)定純度為99 .872％。

反應(yīng)結(jié)果與總結(jié)

該發(fā)明提供了一種采用康寧微通道反應(yīng)器用次氯酸鈉將D6氧化制備D7的方法。與現(xiàn)有合成方法相比,

1、提高反應(yīng)效率，在微通道反應(yīng)器中停留的物料少，各反應(yīng)物料進(jìn)料比例精確，反應(yīng)混合充分，反應(yīng)時(shí)間僅約1分鐘左右。

2、有效降低生產(chǎn)成本。由于康寧反應(yīng)器獨(dú)特的微通道設(shè)計(jì)，傳質(zhì)傳熱效率高，可以準(zhǔn)確控制反應(yīng)物料的pH、反應(yīng)溫度和時(shí)間，減少雜質(zhì)產(chǎn)生，能夠節(jié)省原料，降低成本。

3、連續(xù)流工藝，可以避免人為因素造成的影響， 簡(jiǎn)化了操作步驟，反應(yīng)完成后的物料可以直接進(jìn)入后處理環(huán)節(jié)，操作簡(jiǎn)單。

4、產(chǎn)物的收率92％以上，純度99 .8％，特別適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

       康寧微通道反應(yīng)器技術(shù)可以幫助制藥行業(yè)客戶提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；選擇對(duì)環(huán)境更友好的反應(yīng)物料和工藝，滿足環(huán)保要求；使用更小、更GX生產(chǎn)場(chǎng)地；縮短生產(chǎn)周期，幫助客戶實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)多種類藥品的靈活性。