傳統(tǒng)工藝路線

路線（a）：最初的丙泊酚合成工藝是在高溫高壓、Lewis酸條件下，通過(guò)苯酚與丙烯或異丙醇進(jìn)行F-C烷基化反應(yīng)，這導(dǎo)致了大量雜質(zhì)的產(chǎn)生。

路線（b）：為了解決雜質(zhì)問(wèn)題，研究人員通過(guò)改變初始原料和反應(yīng)條件，成功獲得了更高純度的丙泊酚。然而，這個(gè)過(guò)程在每個(gè)步驟中都需要進(jìn)行酸堿中和，這給工業(yè)生產(chǎn)中帶來(lái)很多弊端。

連續(xù)流合成

為了解決傳統(tǒng)工藝路線多次酸堿中和的問(wèn)題，作者采用了甲苯/水混合物（方案1b），通過(guò)消除酸-堿中和過(guò)程，從而簡(jiǎn)化了分離和純化步驟。

在丙泊酚的合成研究中，作者以4-羥基苯甲酸為起始物，通過(guò)Friedel–Crafts烷基化反應(yīng)引入兩個(gè)異丙基取代基。

要實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的連續(xù)化：

• 首先解決初始溶劑混合物的溶解度問(wèn)題；

• 設(shè)計(jì)了一種雙進(jìn)料（QA和QB）的PFA連續(xù)反應(yīng)器；

• 經(jīng)過(guò)預(yù)熱和流速的優(yōu)化，作者成功地以較高的產(chǎn)率（84%）得到了產(chǎn)品；

• 在擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模后，產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率均得到了保證。

在優(yōu)化4-羥基苯甲酸到化合物2的雙烷基化條件后，便開(kāi)始研究第二步脫羧反應(yīng)。

作者進(jìn)行重新設(shè)計(jì)以適應(yīng)連續(xù)體系，將無(wú)機(jī)堿切換成有機(jī)堿，常見(jiàn)的如TEA、DIPEA和TMEDA，并于不同溶劑體系中進(jìn)行研究（表2）。

表2 化合物2連續(xù)流動(dòng)脫羧成丙泊酚^a

^a 在加熱至T = 150°C的Vapourtec R4和R2S設(shè)備中執(zhí)行，設(shè)備配備有一個(gè)銅反應(yīng)器（內(nèi)徑= 1 mm，反應(yīng)器容積 = 10 mL，Q = 56 μL·min^?1，t^R = 3 h）。^b 使用MeNO₂作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的核磁共振產(chǎn)率。^c 在甲苯/2-乙氧基乙醇（3:1）中為0.5M。^d 在甲苯/2-乙氧基乙醇（1:1）中為0.5M。^e 在DMF中為0.5M。^f 在2-乙氧基乙醇中為0.5M。^g 在2-丁氧基乙醇中為0.5M，以流速Q(mào) = 334 μL·min^?1在200°C下執(zhí)行，t^R = 0.5 h。