全能干細胞(totipotent stem cell, TSC)是指具有無限分化潛能，能分化成所有組織和器官的干細胞。在人類受精卵形成之初，基因組處于沉默狀態(tài)，需要依賴卵子攜帶的母源因子執(zhí)行細胞功能。而當受精卵分裂至8細胞階段時，母源因子逐漸降解消除，合子基因組激活。因此，從受精卵到8細胞胚胎過程中的每個細胞都具有全能性，都具有發(fā)育成完整個體的可能性。此前，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎得主日本科學(xué)家山中伸彌(Shinya Yamanaka)誘導(dǎo)培養(yǎng)的多能干細胞是類似于受精卵發(fā)育 5-6 天的狀態(tài)

近期，《Nature》期刊在線刊登了應(yīng)用人多能干細胞向胚胎8細胞狀態(tài)人工誘導(dǎo)的科研成果。在此研究中，研究人員開發(fā)了一種非轉(zhuǎn)基因、快速且可控的“雞尾酒”細胞重編程方法將人多能干細胞誘導(dǎo)成類似受精卵發(fā)育3天狀態(tài)的人類全能干細胞，即8細胞期胚胎樣細胞（8細胞樣細胞，8-cell embryo-like cell，8CLC），這是迄今為止在體外誘導(dǎo)獲得的“最年輕”的人類細胞。與多能干細胞相比，這種細胞可以分化為胎盤組織，并可能發(fā)育成為更優(yōu)質(zhì)的各類身體組織，有利于未來實現(xiàn)器官的體外再生，為全球數(shù)百萬需要進行器官移植的患者帶來新希望。
 

圖1 圖片來源于Nature官網(wǎng)

研究者通過測序技術(shù)篩選靶向人類胚胎干細胞(ESC)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀遺傳學(xué)通路的多種小分子化合物，以確定產(chǎn)生8CLC的培養(yǎng)條件。在驗證14種化合物的多種組合類型后，研究者建立了利用e4CL培養(yǎng)基建立了兩種誘導(dǎo)8CLC的方法：直接誘導(dǎo)法和階段誘導(dǎo)法。直接誘導(dǎo)法(direct e4CL)是原始多能干細胞在e4CL培養(yǎng)基中直接培養(yǎng)7天，可以激活全能性基因；階段誘導(dǎo)法(階段 e4CL)是原始多能干細胞用4CL培養(yǎng)基培養(yǎng)12天（3代），然后用e4CL培養(yǎng)基培養(yǎng)5天,促進了TPRX1、ZSCAN4、ZSCAN5B、DUXA/B和ZNF280A等全能性基因的表達，這些基因在不同的原始培養(yǎng)基中，在PSC細胞中表達量較低。

4CL培養(yǎng)基包含EZH2抑制劑DZNep (3-Deazaneplanocin A)、HDAC抑制劑TSA、MEK抑制劑PD0325901、tankyrase抑制劑IWR1、ROCKI/II抑制劑Y-27632和Human LIF（Leukemia inhibitory factor，白血病抑制因子）；e4CL培養(yǎng)基中TSA和DZNep劑量的增加。

圖2 8CLC的誘導(dǎo)方法（圖片來源于文章PMID: 35314832）

研究者還從分化成滋養(yǎng)層干細胞的能力、人類囊胚形成能力和畸胎瘤分化過程中產(chǎn)生胚外組織細胞的能力等方面系統(tǒng)評估了8CLC的分化潛能，證明其具有胚胎的三胚層和胚外的滋養(yǎng)層發(fā)育潛能，即具有全能性。8CLC在功能層面上與人類8細胞期細胞的分化能力契合，是研究人類早期胚胎發(fā)育的可靠重要材料，科學(xué)家首次真正意義上將人多能干細胞 “轉(zhuǎn)化” 為全能性的胚胎細胞。

 

圖3 利用8CLC構(gòu)建的類囊胚和畸胎瘤展示出8CLC的發(fā)育全能性（圖片來源于文章PMID: 35314832）

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