本文要點：Z近，實時光學成像和光控制治療相結合的光熱療法已成為一種很有前途的癌癥治療療法范例。本文設計并成功合成了一種1000 nm以上的小分子染料DPP-BT-TPA和一種基于氧化還原反應的前藥——喜樹堿聯(lián)合血管生成抑制素A4（CPT-CA4），將其封裝在兩親性聚合物中，制備了一種多功能的光療納米平臺。該前藥CPT-CA4在腫瘤微環(huán)境中被過表達的谷胱甘肽（GSH）裂解，釋放化療藥物CPT和血管生成抑制劑CA4。這一過程可以隨著高溫而加速，且可以利用NIR-II成像觀察活小鼠的腫瘤。通過光熱/化療/抗血管生成組合提高了抗腫瘤療效。

背景：NIR-II熒光成像能對深度組織進行清晰且高分辨的成像，Z近已成為光學成像中前所未有的技術。小分子具有明確的化學結構、較高的合成重現(xiàn)性、良好的生物安全性和快速的代謝，成為Z有前途的候選分子。但是小分子的Stokes位移較短和穩(wěn)定性較差在很大程度上限制了它們的應用。因此，開發(fā)具有長斯托克斯位移和高穩(wěn)定性的新型NIR-II發(fā)射小分子對于光熱學領域是非常有價值的。光熱療法通過光照射局部產生的熱量來消融腫瘤，而不依賴于周圍的微環(huán)境。但是，PTT也存在一些棘手的問題，如穿透深度有限，腫瘤復發(fā)，以及可能損害正常組織。而化療作為在臨床環(huán)境中治療癌癥Z有效的手段之一，許多化療藥物如阿霉素、喜樹堿和順鉑可嘗試與PTT聯(lián)合使用，以增強光熱治療系統(tǒng)的治療效果。

研究內容：本文設計并合成了一種基于二酮吡咯（DPP）的小分子DPPBT-TPA，在1000 nm以上具有強發(fā)射能力，在730 nm照射下具有優(yōu)越的光熱性能。然后將DPP-BT-TPA與喜樹堿CA4相連的前藥（CPT-ss-CA4）共封裝在兩親性聚合物膠束中，制備了一個單一激光觸發(fā)的光療平臺，再利用谷胱甘肽（GSH）裂解前藥，釋放化療藥物CPT和血管生成抑制劑CA4。在激光照射下，光熱效應大大加速了這一過程。（Fig.1）

Figure 1

利用兩親性聚合物F-127包封DPP-BT-TPA，通過納米沉淀法制備水溶性DPP-BT-TPA NPs（Fig.2A-B），得到的NPs具有較高的膠體穩(wěn)定性。該納米探針在640 nm左右出現(xiàn)了一個吸收峰（Fig.2C），利用730 nm激發(fā)，NPs在1000nm處出現(xiàn)較強的NIR-II區(qū)發(fā)射，表現(xiàn)出長Stokes位移。此外，DPP-BT-TPA NPs在激光照射下表現(xiàn)出較高的光穩(wěn)定性，優(yōu)于商業(yè)染料ICG（Fig.2D）。

Figure 2

如Fig.3A所示，在激光照射后，DPP-BT-TPA NPs溶液的溫度顯著升高，且呈濃度依賴性。Z高溫度達到62°C。DPP-BT-TPA NPs也表現(xiàn)出較高的光熱穩(wěn)定性。在四個開關循環(huán)中，溶液溫度達到了幾乎相同的值（Fig.3C）。DPP-BT-TPA NPs的光熱轉換效率為44.3%（Fig. 3D）。

Figure 3

之后作者將DPP-BT-TPA和CPT-ss-CA4封裝在聚合物F127中，得到一個納米治療體系DCssC NPs（Fig.4A-C）。可通過監(jiān)測DCssC NPs的體外藥物熒光發(fā)射強度，記錄其體外藥物釋放情況。從Fig.4E-G可知，藥物的釋放依賴溫度，更高的溫度下藥物釋放更快，因此，利用730 nm激光誘導的DPP-BT-TPA的光熱效應可以用來控制CPT和CA4的釋放。

Figure 4

采用MTT法檢測DPP-BT-TPA NPs和DCssC NPs對癌細胞的體外細胞毒性（Fig.5A），DPP-BT-TPA NPs和DCssC NPs在730 nm激光照射后具有顯著的細胞毒性，PI染色下有更多的紅色熒光表明DCssC NPs組的細胞死亡率更高。（Fig.5B）。

Figure 5

體內成像實驗表明，腫瘤區(qū)域的NIR-II熒光信號隨時間逐漸增加，并在注射后12 h達到Z大值（Fig.6A）。納米探針主要分布在肝，脾和腫瘤（Fig.6B-6D）。DCssC NPs通過EPR作用在腫瘤中積累，并通過肝膽系統(tǒng)代謝。

Figure 6

在注射納米探針12 h后，從Fig.7A可發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)域的溫度達到52°C左右。每兩天測量一次腫瘤體積和體重。DPP-BT-TPA NPs+激光照射組的腫瘤抑制效果Z高。而各組的體重差異較?。‵ig.7B-7C），說明所制備的納米探針在激光下可抑制腫瘤生長，而且副作用較小。進一步采用H&E染色法評價DCssC NPs在體內的毒性，表明各組治療后主要器官均無明顯病變(Fig.7D)。

Figure 7

總結：作者成功制備了一種具有高光熱轉換效率、良好生物相容性的新型NIR-II發(fā)射小分子染料DPP-BTTPA。通過連接化療藥物喜樹堿和血管生成抑制劑A4，也獲得了GSH-可裂解的前藥CPT-ss-CA4。DPP-BT-TPA和CPT-ss-CA4被封裝在兩親性聚合物F-127中，從而產生了一種新的光熱劑（DCssC NPs），用于NIRII成像引導下的光熱治療、抗血管生成治療和化療。

參考文獻

doi.org/10.1016/j.actbio.2022.08.013

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